Inmunoterapia:
Anticuerpos dirigidos

Anticuerpos monoclonales, conjugados anticuerpos-fármacos y anticuerpos biespecíficos

Revisado por:

Rony Dahan, PhD
Weizmann Institute of Science (Instituto Weizman de Ciencias)

Los anticuerpos dirigidos son un tipo de tratamiento de inmunoterapia que puede interrumpir la actividad de las células cancerosas y alertar al sistema inmunitario para que se dirija a las células cancerosas y las elimine.

Los anticuerpos son proteínas producidas naturalmente por un tipo de células inmunitarias denominadas células B, y sirven para protegernos contra varias amenazas como bacterias, virus y células cancerosas. Lo hacen apuntando y uniéndose con precisión a marcadores de la superficie celular conocidos como antígenos.

Por sí solo, nuestro sistema inmunitario tiene la capacidad de producir billones de diferentes tipos de anticuerpos. Ahora, los científicos pueden complementar el sistema inmunitario mediante la creación y adaptación en el laboratorio de anticuerpos dirigidos contra determinados tipos de cáncer. Se los conoce a menudo como anticuerpos monoclonales, debido a su estructura idéntica.

• Anticuerpos monoclonales «desnudos» (mAbs)
• Conjugados anticuerpos-fármacos (ADC)
• Anticuerpos biespecíficos

A la mayoría de los anticuerpos dirigidos se les conoce como inmunoterapias «pasivas» porque se dirigen directamente a células tumorales en lugar de a células inmunitarias. Sin embargo, las innovaciones más recientes han producido variaciones de anticuerpos dirigidos que se consideran inmunoterapias «activas» porque también se dirigen a las células inmunitarias. (Vea los anticuerpos biespecíficos a continuación para obtener más información). Debido a sus propiedades para tratar el cáncer, se están evaluando en ensayos clínicos diversos anticuerpos dirigidos específicos, solos y en combinación con otros tratamientos, en diversos tipos de cáncer.

Anticuerpos monoclonales «desnudos» (mAbs)

Una vez que los anticuerpos se unen a las células cancerosas pueden interrumpir las vías que son importantes para la actividad de estas células, como las que les permiten crecer sin control (muerte directa por el extremo «frontal»). Estos anticuerpos también pueden marcar otras células inmunitarias para eliminar las células cancerosas (muerte celular por mecanismos inmunitarios por el extremo «posterior»).

En 1997, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó el primer anticuerpo para el tratamiento del cáncer, el anticuerpo monoclonal rituximab (Rituxan®) para la leucemia y, desde entonces, se han aprobado más de una decena.

Conjugados anticuerpos-fármacos (ADC)

En los últimos tiempos, los avances tecnológicos han posibilitado el desarrollo de nuevas inmunoterapias basadas en anticuerpos. Uno de esos métodos son los conjugados anticuerpos-fármacos (ADC): a un anticuerpo dirigido se le agregan fármacos contra el cáncer de modo que, cuando el anticuerpo se une a las células cancerosas, también suministra un fármaco tóxico que puede matar las células cancerosas. La administración directa al tumor de estos medicamentos quimioterapéuticos puede reducir los efectos secundarios asociados con el uso indiscriminado de estos componentes tóxicos.

Anticuerpos biespecíficos

Otro nuevo tipo de inmunoterapia basada en anticuerpos son los anticuerpos biespecíficos, que se forman con el extremo frontal de dos anticuerpos diferentes y se combinan para crear un producto que puede unir dos blancos distintos. Algunos anticuerpos biespecíficos, conocidos como acopladores biespecíficos de células T o BiTE, se dirigen tanto a las células cancerosas como a las células inmunitarias (células T).

Estos BiTE acercan las células T a las células cancerosas para que puedan eliminarlas. Debido a su capacidad de dirigirse directamente a las células inmunitarias, estos BiTE se consideran inmunoterapias «activas». El primer anticuerpo biespecífico, un BiTE denominado blinatumomab (Blincyto®), fue aprobado por la FDA en 2014 para subgrupos de pacientes con leucemia. Se han desarrollado otros anticuerpos biespecíficos para atacar diferentes antígenos cancerosos.

Opciones de tratamiento con anticuerpos dirigidos

La FDA ha aprobado varias inmunoterapias basadas en anticuerpos dirigidos para el tratamiento del cáncer:

Anticuerpos monoclonales

• Alemtuzumab (Campath®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía CD52, aprobado para subgrupos de pacientes con leucemia
• Bevacizumab (Avastin®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía VEGF/VEGFR que inhibe el crecimiento tumoral de los vasos sanguíneos; aprobado para subgrupos de pacientes con cáncer de cerebro, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de pulmón y cáncer de ovario
• Cetuximab (Erbitux®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía EGFR, aprobado para subgrupos de pacientes con cáncer colorrectal y cáncer de cabeza y cuello
• Daratumumab (Darzalex®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía CD38, aprobado para subgrupos de pacientes con mieloma múltiple
• Denosumab (Xgeva®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía RANKL, aprobado para subgrupos de pacientes con sarcoma
• Dinutuximab (Unituxin®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía GD2, aprobado para subgrupos de pacientes con neuroblastoma pediátrico
• Elotuzumab (Empliciti®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía SLAMF7, aprobado para subgrupos de pacientes con mieloma múltiple
• Isatuximab (Sarclisa®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía CD38, aprobado para subgrupos de pacientes con mieloma múltiple
• Margetuximab-cmkb (Margenza™): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía HER2; aprobado con quimioterapia para subgrupos de pacientes con cáncer de mama avanzada
• Mogamulizumab (Poteligeo®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía CCR4, aprobado para subgrupos de pacientes con dos tipos raros de linfomas no Hodgkin, micosis fungoide y síndrome de Sézary
• Necitumumab (Portrazza®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía EGFR, aprobado para subgrupos de pacientes con cáncer de pulmón
• Obinutuzumab (Gazyva®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía CD20, aprobado para subgrupos de pacientes con leucemia y linfoma
• Ofatumumab (Arzerra®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía CD20, aprobado para subgrupos de pacientes con leucemia
• Olaratumab (Lartruvo®): anticuerpo monoclonal dirigido al receptor PDGFR&alpha, aprobado para subgrupos de pacientes con sarcoma
• Panitumumab(Vectibix®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía EGFR, aprobado para subgrupos de pacientes con cáncer colorrectal
• Pertuzumab (Perjeta®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía HER2, aprobado para subgrupos de pacientes con cáncer de mama
• Ramucirumab (Cyramza®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía VEGF/VEGFR2 que inhibe el crecimiento de los vasos sanguíneos tumorales, aprobado para subgrupos de pacientes con cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer de hígado, cáncer de pulmón y cáncer de estómago
• Rituximab (Rituxan®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía CD20, aprobado para subgrupos de pacientes con leucemia y linfoma
• Tafasitamab (Monjuvi®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía CD19, aprobado para subgrupos de pacientes con linfoma
• Trastuzumab (Herceptin®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía HER2, aprobado para subgrupos de pacientes con cáncer de mama, cáncer de esófago y cáncer de estómago

Conjugados anticuerpos-fármacos

• Brentuximab vedotina (Adcetris®): conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a la vía CD30 que suministra fármacos tóxicos a tumores, aprobado para subgrupos de pacientes con linfoma
• Enfortumab vedotina (Padcev™): conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a la vía Nectin-4 que suministra fármacos tóxicos a tumores, aprobado para subgrupos de pacientes con cáncer de vejiga en etapa avanzada
• Gemtuzumab ozogamicina (MyloTarg®): conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a la vía CD33 que suministra fármacos tóxicos a tumores, aprobado para subgrupos de pacientes con leucemia
• Ibritumomab tiuxetán (Zevalin®): conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a CD20 que suministra fármacos tóxicos a tumores, aprobado para subgrupos de pacientes con linfoma
• Inotuzumab ozogamicina (Besponsa®): conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a CD22 que suministra fármacos tóxicos a tumores, aprobado para subgrupos de pacientes con leucemia
• Moxetumomab pasudotox (Lumoxiti™): conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a la vía CD22 que suministra fármacos tóxicos a tumores, aprobado para subgrupos de pacientes con leucemia
• Polatuzumab vedotina (Polivy™): conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a la vía CD79b que suministra fármacos tóxicos a tumores, aprobado para subgrupos de pacientes con linfoma
• Sacituzumab govitecan-hziy (Trodelvy™): conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a la vía TROP-2, aprobado para subgrupos de pacientes con cáncer de mama
• Tisotumab vedotin (Tivdak™): conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a tissue factor (TF), que suministra fármacos tóxicos a las células cancerosas; aprobado para subgrupos de pacientes con cáncer de cuello uterino avanzado
• Trastuzumab deruxtecan (Enhertu®): conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a HER2 que suministra fármacos tóxicos a tumores, aprobado para subgrupos de pacientes con cáncer de mama HER2 positivo en etapa avanzada
• Trastuzumab emtansina (Kadcyla®): conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a la vía HER2 que suministra medicamentos tóxicos a tumores, aprobado para subgrupos de pacientes con cáncer de mama

Anticuerpos biespecíficos

• Blinatumomab (Blincyto®): anticuerpo biespecífico dirigido a CD19 en células tumorales, así como a CD3 en linfocitos T; aprobado para subgrupos de pacientes con leucemia

Efectos secundarios

Los posibles efectos secundarios pueden variar en función del tipo de anticuerpo dirigido y del blanco específico al que se dirige. La ubicación y el tipo de cáncer, así como la salud general del paciente, también pueden influir. Dado que muchas de las proteínas blanco de anticuerpos están presentes tanto en células cancerosas como en células sanas, a veces los anticuerpos dirigidos pueden causar respuestas inmunitarias inespecíficas que producen efectos secundarios.

Estos posibles efectos secundarios varían de leves a moderados y pueden llegar a ser mortales bajo determinadas circunstancias. Afortunadamente, en la mayoría de los casos los efectos secundarios pueden manejarse de forma segura, siempre que se los detecte y trate a tiempo. Por eso es tan importante que los pacientes informen lo antes posible al equipo de atención médica sobre cualquier evolución inusual durante o después del tratamiento con inmunoterapia. Además, los pacientes siempre deben consultar a sus médicos y al resto del equipo de atención para comprender más cabalmente los posibles riesgos y efectos secundarios asociados con los anticuerpos dirigidos específicos.

Los efectos secundarios comunes asociados con los anticuerpos dirigidos pueden incluir, entre otros: anemia, estreñimiento, tos, disminución del apetito, diarrea, fatiga/astenia, fiebre, dolor de cabeza, hemorragia, hipocaliemia, infección, reacciones relacionadas con infusiones, linfopenia, nasofaringitis, náuseas, neutropenia, dolor (incluso en el abdomen, la espalda y el sistema musculoesquelético), neuropatía periférica, neumonía, prurito, pirexia, erupción cutánea, trombocitopenia y vómitos.

Impacto del CRI en los anticuerpos dirigidos

A lo largo de su historia, el Cancer Research Institute (CRI) ha apoyado una serie de investigaciones básicas destinadas a comprender mejor los anticuerpos. También ha financiado esfuerzos de investigación aplicada y clínica que buscan aprovechar ese conocimiento en el desarrollo de terapias basadas en anticuerpos para el tratamiento clínico de pacientes con cáncer:

• En la década de 1970, el Dr. Lloyd J. Old, director científico y médico fundador del CRI, el Dr. Hiroshi Shiku, becario de posdoctorado, y el Dr. Herbert Oettgen, beneficiario del CRI (todos del Memorial Sloan Kettering Cancer Center) encontraron anticuerpos contra el cáncer en la sangre de pacientes con melanoma y con cáncer de riñón, proporcionando evidencia de la existencia de respuestas inmunitarias naturales contra el cáncer.
• En 1983, el Premio Nobel Susumu Tonegawa, Ph. D., del Instituto Tecnológico de Massachusetts, financiado por el CRI, descubrió que el sistema inmunitario puede crear billones de anticuerpos personalizados.
• A fines de la década de 1990, el Dr. Irwin Bernstein, exbecario de posdoctorado del CRI, del Fred Hutchinson Cancer Research Center, dirigió los estudios clínicos que dieron lugar, en el año 2000, a la primera aprobación de la FDA de un conjugado de anticuerpo-fármaco para la leucemia mieloide aguda.
• En 2000, Raphael Clynes, Ph. D., investigador del CRI, Terri Towers, Ph. D., becario de posdoctorado del CRI, y el Dr. Jeffrey Ravtech, Ph. D., todos de la Rockefeller University, revelaron que la actividad antitumoral de los anticuerpos dirigidos depende de la unión y activación de sus «extremos posteriores».
• En el período 2000-2001, el beneficiario del CRI Malcolm A. S. Moore, D. Phil., del Memorial Sloan Kettering Cancer Center reveló que la vía VEGF/VEGF-R2 puede activar el crecimiento y la migración de células leucémicas, y que la inhibición de esta vía es esencial para la remisión a largo plazo de la leucemia. En 2009, el Dr. Gabriel Duda, Ph. D., becario de posdoctorado del CRI, y Rakesh Jain, Ph. D., demostraron que un anticuerpo bloqueador de VEGF bloqueaba el crecimiento tumoral de los vasos sanguíneos en el cáncer de recto.

Actualmente, el CRI financia a varios científicos que investigan sobre anticuerpos dirigidos y, específicamente, un ensayo clínico de fase 2 (NCT02336165) que combina un anticuerpo dirigido, un inhibidor de puntos de control y la radioterapia en pacientes con glioblastoma, una forma agresiva de cáncer cerebral, dirigido por el Dr. David A. Reardon del Dana-Farber Cancer Institute.

Blancos de ensayos clínicos con anticuerpos dirigidos

Entre los blancos de anticuerpos en evaluación en ensayos clínicos se incluyen:

• Angiopoyetina: proteína que puede promover la formación de vasos sanguíneos en tumores
• BCMA: importante receptor transmisor de señales que se encuentra principalmente en las células B maduras; a menudo se expresa mediante células de linfoma y mieloma
• CD19: receptor que se encuentra en la superficie de casi todas las células B que influye en su crecimiento, desarrollo y actividad; a menudo se expresa mediante células de leucemia, linfoma y mieloma
• CD20: receptor que se encuentra en la superficie de las células B durante su desarrollo; a menudo se expresa mediante células de leucemia, linfoma y mieloma
• CD22: receptor que se encuentra principalmente en la superficie de las células B maduras; a menudo se expresa mediante células de leucemia y linfoma
• CD25 (IL2-R): receptor de citocinas que participa en el crecimiento y la expansión de las células inmunitarias; a menudo se expresa mediante células de leucemia y linfoma
• CD30: receptor que se expresa en determinados tipos de células inmunitarias activadas; a menudo se expresa mediante células de leucemia y linfoma
• CD33: receptor de superficie que se encuentra en varios tipos de células inmunitarias, que a menudo se expresa mediante células de leucemia
• CD37: proteína que se encuentra en muchos tipos de células inmunitarias, que a menudo se expresa mediante células de leucemia y linfoma
• CD38: proteína de la superficie de células inmunitarias que participa en la transmisión de señales y adhesión celular; con frecuencia se expresa mediante células de leucemia y mieloma
• CD52: proteína que se encuentra en la superficie de las células inmunitarias maduras, así como en otros tipos de células
• CD56: proteína que se encuentra tanto en las neuronas como en los linfocitos citolíticos naturales
• CD123 (o IL-3R): receptor que se encuentra en las células inmunitarias y que participa en la proliferación y diferenciación celular; a menudo se expresa mediante células de leucemia y linfoma

• cMET: vía relacionada con el crecimiento que a menudo se activa de manera anormal en el cáncer
• DLL/Notch: vía que puede promover el crecimiento celular
• EGFR: vía que controla el crecimiento celular y que con frecuencia muta en cáncer
• EpCAM: vía que controla el crecimiento y adhesión celular
• FGF/FGF-R: vía que controla el crecimiento, la muerte y la migración celular
• GD2: vía que controla el crecimiento, la adhesión y la migración celular, y que con frecuencia presenta expresión aumentada inusual en las células cancerosas
• HER2: vía que controla el crecimiento celular; normalmente presenta expresión aumentada en el cáncer y se asocia con la metástasis
• Mesotelina: proteína que normalmente presenta expresión aumentada en el cáncer de mama y que puede contribuir a la metástasis
• Nectina-4: vía que controla el crecimiento y adhesión celular
• PDGFRα: receptor de superficie que contribuye a estimular la división y el crecimiento celular
• RANKL: proteína que participa en la regeneración y remodelación ósea; a menudo presenta expresión aumentada en el cáncer
• SLAMF7: proteína superficial que se encuentra en las células plasmáticas; con frecuencia se expresa mediante células de linfoma y mieloma
• TROP2: proteína que normalmente presenta expresión aumentada en el cáncer y parece contribuir a la autorregeneración, proliferación, invasión y supervivencia de las células cancerosas
• VEGF/VEGF-R: vía que, cuando es dirigida junto con un tratamiento, puede prevenir la formación de vasos sanguíneos tumorales
• Claudina 18.2: proteína de superficie que presenta expresión aumentada en algunos tipos de cáncer de esófago y participa en la invasión y supervivencia
• DKK1: proteína secretada que participa en la migración, autorregeneración y la formación de vasos sanguíneos

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