Inmunoterapia en cáncer de hígado

¿De qué manera la inmunoterapia en cáncer de hígado está cambiando el pronóstico para los pacientes?

Revisado por:

Ignacio Melero, MD, PhD
Fundación para la Investigación Médica Aplicada (FIMA, España)

La inmunoterapia para el cáncer de hígado puede mejorar la respuesta del sistema inmunitario, pero es posible que no siempre sea viable para pacientes con antecedentes de hepatitis.

El hígado desempeña muchas funciones vitales vinculadas a la desintoxicación, el procesamiento de medicamentos y el metabolismo de grasas y azúcares. A menudo, el cáncer de hígado se disemina a otros órganos, como las mamas o los pulmones. Aproximadamente, el 80 % de los cánceres de hígado comienzan en un tipo de células hepáticas denominadas hepatocitos. La mayoría de otros cánceres de hígado se generan a partir de células de las vías biliares. A continuación presentamos los tipos de cáncer de hígado:

  • Carcinoma hepatocelular (CHC)
  • Colangiocarcinoma (cáncer de las vías biliares)
  • Hepatoblastoma, el tipo más común de cáncer de hígado que se presenta en la infancia

Una de las principales causas de cáncer de hígado es el virus de la hepatitis, responsable de aproximadamente el 80 % de los casos. La inflamación en el hígado, resultante de la hepatitis B y la hepatitis C no tratadas, puede dar lugar a cicatrices (cirrosis). A medida que el hígado intenta reparar y reemplazar el tejido dañado, se incrementa la probabilidad de error en la replicación del ADN, lo que puede conducir al cáncer.

Afortunadamente, es posible prevenir la hepatitis mediante vacunación. La primera vacuna preventiva contra el cáncer fue la vacuna contra la hepatitis B (abajo), en 1982. Si bien actualmente no existe ninguna vacuna para prevenir la infección por el virus de la hepatitis C (VHC), existen antivirales de acción directa que pueden curar la infección por hepatitis C y prevenir el surgimiento del cáncer de hígado.

Vacuna Preventiva

  • Vacuna contra la hepatitis B (VHB) (HEPLISAV-B®): vacuna preventiva contra el cáncer que protege contra la infección por el virus de hepatitis B; puede ayudar a prevenir el desarrollo de cáncer de hígado vinculado al VHB

Otros factores de riesgo para el cáncer de hígado incluyen la cirrosis debido al consumo de alcohol, la obesidad y la diabetes.

Más hombres que mujeres son diagnosticados con cáncer de hígado, aunque las tasas parecen aumentar en ambos sexos. Se estima que cada año se diagnostica cáncer de hígado a 840.000 personas en todo el mundo y a 42.000 en los Estados Unidos, y causa unas 740.000 muertes a nivel mundial y 30.000 en los Estados Unidos. La tasa general de supervivencia relativa a 5 años para los pacientes con cáncer de hígado es del 17 %. Menos de la mitad de los pacientes con cáncer de hígado se diagnostican en etapa temprana, cuando la supervivencia a 5 años es del 31 %. Para los pacientes con enfermedad regional y metastásica, las tasas de supervivencia disminuyeron a 11 % y 3 %, respectivamente.

Dado que el cuerpo humano no puede funcionar sin el hígado, existe una necesidad urgente de tratamientos más eficaces para este cáncer.

Opciones de tratamiento del cáncer de hígado

Los tratamientos estándar para el cáncer de hígado incluyen vigilancia, cirugía, trasplante de hígado, ablación, embolización, terapia dirigida y radioterapia.

La inmunoterapia es un tipo de tratamiento que aprovecha el sistema inmunitario del paciente para ayudar a eliminar las células cancerosas. Actualmente hay seis opciones de inmunoterapia aprobadas por la FDA para el cáncer de hígado.

Inmunomoduladores

  • Atezolizumab (Tecentriq®): inhibidor de puntos de control dirigido a la vía PD-L1; aprobado,  en combinación con bevacizumab, como tratamiento de primera línea para subgrupos de pacientes con cáncer de hígado avanzado
  • Dostarlimab (Jemperli): un inhibidor del punto de control que se dirige a la vía PD-1 / PD-L1; aprobado para subconjuntos de pacientes con cáncer de hígado avanzado que tiene deficiencia de reparación de errores de emparejamiento del ADN (dMMR)
  • Ipilimumab (Yervoy®): inhibidor de puntos de control dirigido a la vía CTLA-4; aprobado, en combinación con nivolumab, para pacientes con cáncer de hígado avanzado, previamente tratado
  • Nivolumab (Opdivo®): inhibidor de puntos de control dirigido a la vía PD-1/PD-L1; aprobado para subgrupos de pacientes con cáncer de hígado avanzado, incluso en combinación con ipilimumab
  • Pembrolizumab (Keytruda®): inhibidor de puntos de control dirigido a la vía PD-1/PD-L1; aprobado para subgrupos de pacientes con cáncer de hígado avanzado

Anticuerpos dirigidos

  • Bevacizumab (Avastin®): anticuerpo dirigido que actúa sobre la vía VEGF-A; aprobado, en combinación con atezolizumab, como tratamiento de primera línea para subgrupos de pacientes con cáncer de hígado avanzado

Los tratamientos de inmunoterapia pueden mejorar las respuestas del sistema inmunitario que combaten el cáncer, pero pueden no siempre estar disponibles o ser viables para pacientes con antecedentes de hepatitis, ya que este tipo de actividad del sistema inmunitario puede dañar las células hepáticas normales y funcionales.

Actualmente se están realizando ensayos clínicos para probar muchas otras inmunoterapias, incluidos virus oncolíticos y terapia celular adoptiva.

Impacto del CRI en el cáncer de hígado

En el CRI nos dedicamos a apoyar la investigación científica sobre el cáncer de hígado, trabajando para avanzar en la inmunoterapia como tratamiento viable para las personas afectadas por esta enfermedad. Los científicos que financiamos han estudiado por más de 30 años el cáncer de hígado, así como la inflamación crónica por los virus de la hepatitis B y la hepatitis C que lo causan.

  • Gabriel A. Rabinovich, Ph. D., investigador del CRI de 2006 a 2010 en la Universidad de Buenos Aires, Argentina, demostró por primera vez que la galectina-1 participa en la modulación de la adhesión celular y el crecimiento tumoral en el cáncer de hígado, lo que sugiere que podría ser un blanco prometedor para prevenir o enlentecer la progresión de este cáncer.
  • El Dr. Paul Klenerman, Ph. D., beneficiario del Programa CLIP de 2014-2016 y profesor de la Universidad de Oxford, Reino Unido, estudió un nuevo conjunto de células inmunitarias denominadas linfocitos T invariantes asociados a la mucosa (MAIT) y su relación con la inflamación como causa del cáncer de hígado.
  • En 2013, Thomas Chia Ting Fung, estudiante de posgrado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pennsylvania, recibió una beca del programa STaRT para estudiar el papel que desempeña en el carcinoma hepatocelular la barrera intestinal controlada por células linfoides innatas.
  • Zhenyu Zhong, Ph. D., becario de posdoctorado en la Universidad de California, San Diego, de 2014-2017, identificó un regulador clave de la inflamación hepática que parece participar en el cáncer de hígado asociado a la obesidad. También desarrolló en ratones una estrategia capaz de prevenir esta inflamación que puede resultar en cáncer.

Conozca los fondos destinados actualmente por el CRI a estudios sobre el cáncer de hígado en nuestro directorio de financiamientos.

Related Links

Cifras de Cáncer de hígado

840 mil nuevos diagnósticos al año en el mundo

17 % tasa de supervivencia relativa a 5 años

1.er cáncer reconocido por tener causa viral

Objetivos de los ensayos clínicos en cáncer de hígado

Descubra las diferentes proteínas, vías y plataformas que científicos y médicos están buscando para desarrollar nuevos tratamientos contra el cáncer. Utilice esta información para considerar sus opciones de ensayo clínico.

Los anticuerpos dirigidos son proteínas producidas por el sistema inmunitario, que se pueden modificar para activar marcadores específicos en las células cancerosas a fin de alterar la actividad cancerosa, especialmente su crecimiento incontrolado. Los conjugados anticuerpos-fármacos (ADC) contienen fármacos oncológicos que pueden dirigirse a los tumores. Los anticuerpos captadores biespecíficos de linfocitos T (BiTE) unen las células cancerosas y los linfocitos T para ayudar al sistema inmunitario a responder con mayor rapidez y eficacia. Entre los blancos de anticuerpos que se están evaluando en ensayos clínicos de cáncer de hígado se incluyen:

  • cMET: vía relacionada con el crecimiento que, con frecuencia, se activa de manera anormal en el cáncer
  • DLL/Notch: vía que puede promover el crecimiento celular
  • EGFR: vía que controla el crecimiento celular y que con frecuencia muta en cáncer
  • FGF/FGF-R: vía que controla el crecimiento, la muerte y la migración celular
  • HER2: vía que controla el crecimiento celular; normalmente presenta expresión aumentada en el cáncer y se asocia con la metástasis
  • Mesotelina: proteína que normalmente presenta expresión aumentada en el cáncer y puede contribuir a la metástasis
  • TROP2: proteína que normalmente presenta expresión aumentada en el cáncer y parece contribuir a la autorregeneración, proliferación, invasión y supervivencia de las células cancerosas
  • VEGF/VEGF-R: vía que puede promover la formación de vasos sanguíneos en tumores

Las vacunas contra el cáncer están diseñadas para provocar una respuesta inmunitaria frente a antígenos específicos del tumor o asociados al tumor, estimulando al sistema inmunitario a atacar las células cancerosas que contienen esos antígenos. Pueden elaborarse a partir de diversos componentes como células, proteínas, ADN, virus, bacterias y moléculas pequeñas. Entre los blancos de vacunas contra el cáncer que se están evaluando en ensayos clínicos de cáncer de hígado se incluyen:

  • P53: proteína supresora de tumores que suele mutar y presenta expresión aumentada y disfuncional en el cáncer
  • Telomerasa: enzima que ayuda a proteger la salud del ADN celular, utilizada por las células cancerosas para volverse inmortales
  • Antígenos asociados al tumor (TAA): proteínas que suelen expresarse a niveles anormalmente elevados en las células tumorales y pueden usarse para atacarlas. También pueden encontrarse en las células normales a niveles más bajos

La terapia celular adoptiva consiste en extraer células inmunitarias del paciente, expandirlas o bien modificarlas, y luego volver a introducirlas en el paciente para que puedan buscar y eliminar las células cancerosas. En la terapia con células CAR T, se modifican los linfocitos T y se les agrega receptores de antígenos quiméricos (CAR) que les permiten combatir mejor el cáncer. Los linfocitos citolíticos naturales y los linfocitos infiltrados en el tumor (TIL) también pueden potenciarse y volver a introducirse en el paciente. Entre los blancos de las inmunoterapias con células que se están evaluando en ensayos clínicos del cáncer de hígado se incluyen:

  • GPC3: proteína de superficie celular que se cree que participa en la regulación del crecimiento y de la división celular
  • Mesotelina: proteína que normalmente presenta expresión aumentada en el cáncer y puede contribuir a la metástasis
  • NY-ESO-1: proteína normalmente producida solo antes del nacimiento, pero que a menudo se expresa de manera anómala en el cáncer

Los inmunomoduladores manejan los «frenos» y los «aceleradores» del sistema inmunitario. Los inhibidores de puntos de control actúan sobre las moléculas de las células inmunitarias para desencadenar respuestas inmunitarias nuevas frente al cáncer, o mejorar las existentes. Las citocinas regulan la maduración, el crecimiento y la capacidad de respuesta de las células inmunitarias. Los adyuvantes pueden estimular vías para brindar una protección más prolongada o producir más anticuerpos. Entre los blancos de inmunomoduladores que se están evaluando en ensayos clínicos de cáncer de hígado se incluyen:

  • CD40: la activación de esta vía coestimuladora puede poner en marcha respuestas inmunitarias adaptativas
  • CD137 (también llamado 4-1BB): la activación de esta vía coestimuladora puede ayudar a promover el crecimiento, la supervivencia y la actividad de los linfocitos T citotóxicos
  • CTLA-4: el bloqueo de esta vía puede ayudar a promover la expansión y diversificación de los linfocitos T citotóxicos
  • GITR: la activación de esta vía puede ayudar a evitar la inmunosupresión y aumentar la supervivencia de los linfocitos T citotóxicos
  • IDO: el bloqueo de la actividad de esta enzima puede ayudar a evitar la supresión de los linfocitos T citotóxicos
  • OX40: la activación de esta vía coestimuladora puede ayudar a favorecer la supervivencia de los linfocitos T
  • PD-1/PD-L1: el bloqueo de esta vía puede ayudar a evitar que las linfocitos T citotóxicos se «agoten» y a reanudar la actividad de los linfocitos T ya agotados
  • STAT3: la activación de esta proteína intracelular transmisora de señales puede ayudar a estimular las respuestas inmunitarias adaptativas
  • Receptores de tipo Toll (TLR): la activación de estos receptores inmunitarios innatos puede ayudar a estimular respuestas similares a las de las vacunas frente a tumores

La terapia vírica oncolítica utiliza los virus que, con frecuencia, se modifican para infectar células tumorales y hacer que se autodestruyan. Esto puede atraer la atención de células inmunitarias para eliminar el tumor principal y, potencialmente, otros tumores del cuerpo. Entre las plataformas virales que se están evaluando en ensayos clínicos de cáncer de hígado se encuentran:

  • Adenovirus: familia de virus comunes que pueden causar una amplia gama de efectos generalmente leves, como dolor de garganta, fatiga y síntomas como de resfriado
  • Virus del herpes simple: virus que puede causar la formación de llagas en la boca y los genitales
  • Virus vaccinia: virus utilizado en la vacuna contra la viruela y para erradicarla; rara vez causa enfermedad en humanos y se asocia con una erupción que cubre el cuerpo

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