Inmunoterapia en cáncer renal

¿De qué manera la inmunoterapia en cáncer renal está cambiando el pronóstico para los pacientes?

Revisado por:

Sangeeta Goswami, MD, PhD
University of Texas MD Anderson Cancer Center

La inmunoterapia para el cáncer renal (también denominado cáncer de células renales) ha cambiado sustancialmente el panorama del tratamiento y la supervivencia general de los pacientes con cáncer renal metastásico.

Los riñones, ubicados a cada lado del cuerpo hacia la parte posterior de la cavidad abdominal, filtran la sangre, eliminan los desechos y producen orina. Una persona puede vivir con un solo riñón funcional.

Aproximadamente, 9 de cada 10 cánceres de riñón son carcinomas de células renales, es decir, cánceres que se forman en la capa que recubre los túbulos renales. Unas 7 de cada 10 personas con carcinoma de células renales tienen un subtipo denominado carcinoma de células claras. Los cánceres renales de células no claras incluyen el papilar, el cromófobo, el mucinoso tubular y de células fusiformes, el de translocación Xp11.2, el medular y no clasificados.

En sus primeras etapas, el cáncer de riñón no suele tener síntomas. A medida que crece un tumor, los síntomas pueden incluir sangre en la orina, dolor o un bulto en la parte baja de la espalda o del abdomen, fatiga, pérdida de peso e hinchazón en los tobillos o piernas. A menudo, el tumor se descubre al realizarle al paciente una tomografía computarizada o una ecografía por otros motivos.

Los factores de riesgo del cáncer renal incluyen consumo de tabaco, obesidad, presión arterial alta, insuficiencia renal crónica y exposición a determinadas sustancias químicas industriales, como el tricloroetileno o la radiación.

Se estima que cada año se diagnostica cáncer renal a 400.000 personas en todo el mundo y a 76.000 en los Estados Unidos, y causa unas 175.000 muertes a nivel mundial y 14.000 en los Estados Unidos. Cuando se lo diagnostica mientras el cáncer aún es localizado (no se ha diseminado más allá del riñón), la tasa de supervivencia a 5 años es del 93 %. Una vez que se ha diseminado a otras partes del cuerpo, al igual que la mayoría de los cánceres, el cáncer renal es difícil de tratar. La tasa de supervivencia a 5 años del cáncer renal metastásico es del 12 %.

Opciones de tratamiento del cáncer renal

El tratamiento del cáncer de riñón depende de factores individuales, incluida la ubicación exacta del tumor, su etapa y la salud general de la persona. Los tratamientos del cáncer renal en etapas tempranas (1-3) incluyen cirugía, laparoscopia, ablación y terapia dirigida. Los pacientes con cáncer renal avanzado o metastásico son tratados con terapia sistémica que incluye terapia dirigida e inmunoterapia. El cáncer de riñón tiende a ser resistente tanto a la quimioterapia como a la radioterapia.

La inmunoterapia es un tipo de tratamiento que aprovecha el sistema inmunitario del paciente para ayudar a eliminar las células cancerosas. El primer indicio de que el cáncer de riñón podría ser tratado con nmunoterapia surge de la observación de que los pacientes con cáncer de riñón metastásico han experimentado, ocasionalmente, regresiones espontáneas después de la extirpación quirúrgica del tumor primario. En el pasado, las inmunoterapias en forma de químicos inmunoestimulantes denominados citocinas eran un tratamiento de primera línea habitual para el cáncer renal avanzado, pero hoy se las utiliza solo para los cánceres que no responden a las terapias dirigidas debido al riesgo de efectos secundarios graves.(Las citocinas interleucina-2 (IL-2) e interferón-alfa hacen que los cánceres renales se reduzcan en el 10 al 20 % de los pacientes, y producen remisiones duraderas en un subconjunto de estos pacientes). Varias inmunoterapias más nuevas, en particular los inhibidores de puntos de control PD-1/PD-L1 y CTLA-4, se han transformado en parte integral del tratamiento del cáncer renal avanzado o metastásico.

Actualmente hay siete opciones de inmunoterapia aprobadas por la FDA para del cáncer renal.

Anticuerpos dirigidos

  • Bevacizumab (Avastin®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía VEGF/VEGFR, que inhibe el crecimiento de los vasos sanguíneos tumorales; aprobado para subgrupos de pacientes con cáncer renal avanzado

Inmunomoduladores

  • Aldesleukina (Proleukin®):  citocina que es dirigida a la vía IL-2/IL-2R; aprobada para subgrupos de pacientes con cáncer renal avanzado
  • Avelumab (Bavencio®) : inhibidor de puntos de control dirigido a la vía PD-1/PD-L1; aprobado para subgrupos de pacientes con cáncer renal avanzado, incluso como terapia de primera línea combinada con quimioterapia
  • Dostarlimab (Jemperli): un inhibidor del punto de control que se dirige a la vía PD-1 / PD-L1; aprobado para subconjuntos de pacientes con cáncer de renal avanzado que tiene deficiencia de reparación de errores de emparejamiento del ADN (dMMR
  • Ipilimumab (Yervoy®): inhibidor de puntos de control dirigido a la vía CTLA-4; aprobado, en combinación con nivolumab, para subgrupos de pacientes con cáncer renal avanzado
  • Nivolumab (Opdivo®): inhibidor de puntos de control dirigido a la vía PD-1/PD-L1; aprobado para subgrupos de pacientes con cáncer renal avanzado, incluyendo como terapia de primera línea con quimioterapia
  • Pembrolizumab (Keytruda®): inhibidor de puntos de control dirigido a la vía PD-1/PD-L1; aprobado para subgrupos de pacientes con cáncer renal avanzado, incluso como tratamiento de primera línea

Varios ensayos en curso están probando la viabilidad del uso de inmunoterapia en cáncer renal en etapa temprana, solo y combinado con cirugía.

Impacto del CRI en el cáncer renal

El CRI ha apoyado a los mejores científicos en el campo que trabajan para mejorar el tratamiento del cáncer de riñón, incluida la financiación para la investigación sobre IL-2 e interferón, así como enfoques de tratamiento innovadores que utilizan bloqueos de puntos de control. El CRI también financió un ensayo clínico de interferón alfa en pacientes humanos en 1978, trabajo que demostró la sensibilidad del cáncer renal al interferón y allanó el camino para la aprobación del tratamiento por la FDA.

  • En 1993, en base a hallazgos de laboratorio prometedores, el CRI brindó apoyo financiero para un ensayo clínico de fase 1 para pacientes con carcinoma metastásico de células renales, lo que condujo a la creación de GVAX, una vacuna terapéutica contra el cáncer.
  • En 1999, investigadores financiados por el CRI utilizaron la tecnología SEREX para identificar antígenos relacionados con tumores en pacientes con carcinoma de células renales, lo que generó una base sólida para la teoría de que el cáncer renal podría ser inmunogénico, es decir, reconocible por el sistema inmunitario humano.
  • En 2010, varios investigadores del CRI completaron con éxito un estudio de fase 1 que mostró que un anticuerpo monoclonal (bloqueo PD-1) podría inducir regresiones tumorales frecuentes en el cáncer renal, entre otros tipos de cáncer, con bajas tasas de toxicidad.
  • En 2012, el investigador del Programa CLIP del CRI, Jeffrey Rathmell, Ph. D., de la Universidad de Vanderbilt descubrió que los linfocitos T antitumorales en el cáncer de riñón dependían de la glucosa y no funcionaban correctamente en su ausencia.
  • En 2015, en el Anna-Maria Kellen Clinical Accelerator del CRI se puso en marcha un ensayo clínico que busca determinar la efectividad de combinar el inhibidor CTLA-4, tremelimumab, con el inhibidor PD-L1, durvalumab, en pacientes con varios tumores sólidos avanzados que no respondieron a la terapia estándar.

Conozca el apoyo actual del CRI a la investigación sobre el cáncer de riñón en nuestro directorio de financiamientos.

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Objetivos de los ensayos clínicos en cáncer renal

Descubra las diferentes proteínas, vías y plataformas que los científicos y médicos están buscando para desarrollar nuevos tratamientos contra el cáncer de riñón. Utilice esta información para evaluar sus opciones de ensayos clínicos.

Los anticuerpos dirigidos son proteínas producidas por el sistema inmunitario, que se pueden modificar para activar marcadores específicos en las células cancerosas a fin de alterar la actividad cancerosa, especialmente su crecimiento incontrolado. Los conjugados anticuerpos-fármacos (ADC) contienen fármacos oncológicos que pueden dirigirse a los tumores. Los anticuerpos captadores biespecíficos de linfocitos T (BiTE) unen las células cancerosas y los linfocitos T para ayudar al sistema inmunitario a responder con mayor rapidez y eficacia. Entre los blancos de anticuerpos que se están evaluando en ensayos clínicos de cáncer de riñón se incluyen:

  • Angiopoyetina: vía que puede promover el crecimiento de los vasos sanguíneos en tumores
  • CD52: proteína que se encuentra en la superficie de células inmunitarias maduras, así como en otros tipos de células
  • CD56: proteína que se encuentra tanto en neuronas como en linfocitos citolíticos naturales
  • cMET: vía relacionada con el crecimiento, que, con frecuencia, se activa de manera anormal en el cáncer
  • EGFR: vía que controla el crecimiento celular y que con frecuencia muta en cáncer
  • HER2: vía que controla el crecimiento celular; normalmente presenta expresión aumentada en el cáncer y se asocia con la metástasis
  • TROP2: proteína que normalmente presenta expresión aumentada en el cáncer y parece contribuir a la autorregeneración, proliferación, invasión y supervivencia de las células cancerosas
  • VEGF/VEGF-R: vía que puede promover la formación de vasos sanguíneos en tumores

Las vacunas contra el cáncer están diseñadas para provocar una respuesta inmunitaria frente a antígenos específicos del tumor o asociados al tumor, estimulando al sistema inmunitario a atacar las células cancerosas que contienen esos antígenos. Pueden elaborarse a partir de diversos componentes como células, proteínas, ADN, virus, bacterias y moléculas pequeñas. Entre los blancos de vacunas contra el cáncer que se están evaluando en ensayos clínicos de cáncer de riñón se incluyen:

  • P53: proteína supresora de tumores que suele mutar y presenta expresión aumentada y disfuncional en el cáncer
  • Neoantígenos personalizados: estas proteínas anormales surgen de mutaciones y se expresan exclusivamente mediante células tumorales
  • Antígenos asociados al tumor (TAA): proteínas que suelen expresarse a niveles anormalmente elevados en las células tumorales y pueden usarse para atacarlas. También pueden encontrarse en las células normales a niveles más bajos
  • WT1: proteína que suele mutar y se expresa de manera anormal en pacientes con cáncer, especialmente con tumor de Wilms (WT)
  • P53: a tumor suppressor protein that is often mutated, nonfunctional, and overexpressed in cancer
  • Personalized neoantigens: these abnormal proteins arise from mutations and are expressed exclusively by tumor cells
  • Tumor-associated antigens (TAAs): proteins often expressed at abnormally high levels on tumor cells that can be used to target them; also found on normal cells at lower levels
  • WT1: a protein that is often mutated and abnormally expressed in patients with cancer, especially Wilms’ tumor (WT)

La terapia celular adoptiva consiste en extraer células inmunitarias del paciente, expandirlas o bien modificarlas, y luego volver a introducirlas en el paciente para que puedan buscar y eliminar las células cancerosas. En la terapia con células CAR T, se modifican los linfocitos T y se les agrega receptores de antígenos quiméricos (CAR) que les permiten combatir mejor el cáncer. Los linfocitos citolíticos naturales y los linfocitos infiltrados en el tumor (TIL) también pueden potenciarse y volver a introducirse en el paciente. Entre los blancos de las inmunoterapias con células que se están evaluando en ensayos clínicos de cáncer de riñón se incluyen:

  • Antígenos MAGE: los genes que producen estas proteínas normalmente se desactivan en las células adultas, pero pueden reactivarse en las células cancerosas, marcándolas como anómalas para el sistema inmunitario

Los inmunomoduladores manejan los «frenos» y los «aceleradores» del sistema inmunitario. Los inhibidores de puntos de control actúan sobre las moléculas de las células inmunitarias para desencadenar respuestas inmunitarias nuevas frente al cáncer, o mejorar las existentes. Las citocinas regulan la maduración, el crecimiento y la capacidad de respuesta de las células inmunitarias. Los adyuvantes pueden estimular vías para brindar una protección más prolongada o producir más anticuerpos. Entre los blancos de inmunomoduladores que se están evaluando en ensayos clínicos de cáncer de riñón se incluyen:

  • CD40: la activación de esta vía coestimuladora puede poner en marcha respuestas inmunitarias adaptativas
  • CD73 o A2AR: el bloqueo de estas vías puede ayudar a evitar la producción de adenosina inmunosupresora
  • CD137 (también llamado 4-1BB): la activación de esta vía coestimuladora puede ayudar a promover el crecimiento, la supervivencia y la actividad de los linfocitos T citotóxicos
  • CSF1/CSF1R: el bloqueo de esta vía puede ayudar a reprogramar los macrófagos tumorales
  • CTLA-4: el bloqueo de esta vía puede ayudar a expandir y diversificar los linfocitos T citotóxicos
  • CXCR4: el bloqueo de esta vía puede promover la migración y el reclutamiento de células inmunitarias
  • GITR: la activación de esta vía puede ayudar a evitar la inmunosupresión y aumentar la supervivencia de los linfocitos T citotóxicos
  • IDO: el bloqueo de la actividad de esta enzima puede ayudar a evitar la supresión de los linfocitos T citotóxicos
  • IL-2/IL-2R: la activación de esta vía de citocinas puede ayudar a estimular el crecimiento y la expansión de los linfocitos T citotóxicos
  • LAG3: el bloqueo de esta vía puede ayudar a evitar la supresión de los linfocitos T citotóxicos
  • OX40: la activación de esta vía coestimuladora puede ayudar a favorecer la supervivencia de los linfocitos T
  • PD-1/PD-L1: el bloqueo de esta vía puede ayudar a evitar que las linfocitos T citotóxicos se «agoten» y a reanudar la actividad de los linfocitos T ya agotados
  • STING: la activación de esta proteína en la vía de detección del ADN puede ayudar a estimular las respuestas inmunitarias frente a amenazas como los virus y el cáncer
  • Receptores de tipo Toll (TLR): la activación de estos receptores inmunitarios innatos puede ayudar a estimular respuestas similares a las de las vacunas frente a tumores
  • CD40: activating this co-stimulatory pathway can kickstart adaptive immune responses
  • CD73 or A2AR: blocking these pathways can help prevent the production of immunosuppressive adenosine
  • CD137 (also known as 4-1BB): activating this co-stimulatory pathway can help promote the growth, survival, and activity of cancer-fighting T cells
  • CSF1/CSF1R: blocking this pathway can help reprogram cancer-supporting macrophages
  • CTLA-4: blocking this pathway can help expand and diversify cancer-fighting T cells
  • CXCR4: blocking this pathway can promote the migration and recruitment of immune cells
  • GITR: activating this pathway can help prevent immunosuppression and increase the survival of cancer-fighting T cells
  • IDO: blocking this enzyme’s activity can help prevent cancer-fighting T cells from being suppressed
  • IL-2/IL-2R: activating this cytokine pathway can help promote the growth and expansion of cancer-fighting T cells
  • LAG3: blocking this pathway may be able to help prevent suppression of cancer-fighting T cells
  • OX40: activating this co-stimulatory pathway can help promote T cell survival after activation
  • PD-1/PD-L1: blocking this pathway can help prevent cancer-fighting T cells from becoming “exhausted,” and can restore the activity of already-exhausted T cells
  • STING: activating this protein in the DNA-sensing pathway can help stimulate immune responses against threats such as viruses and cancer
  • Toll-like receptors (TLRs): activation of these innate immune receptors can help stimulate vaccine-like responses against tumors

La terapia vírica oncolítica utiliza los virus que, con frecuencia, se modifican para infectar células tumorales y hacer que se autodestruyan. Esto puede atraer la atención de células inmunitarias para eliminar el tumor principal y, potencialmente, otros tumores del cuerpo. Entre las plataformas virales que se están evaluando en ensayos clínicos de cáncer de riñón se encuentran:

  • Virus vaccinia: virus utilizado en la vacuna contra la viruela y para erradicarla; rara vez causa enfermedad en humanos y se asocia con una erupción que cubre el cuerpo

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