Ralph Steinman, MD

Universidad Rockefeller

Nueva York, Nueva York

Las células dendríticas y la inmunoterapia oncológica

Es posible que la célula dendrítica sea la célula inmunitaria más importante de la que nunca se oyó hablar. Durante mucho tiempo se pensó que las células dendríticas, identificadas a principios de la década de 1970 por el Dr. Ralph Steinman, eran demasiado poco frecuentes como para desempeñar una función significativa en la respuesta inmunitaria. Gracias a décadas de trabajo del Dr. Steinman y otros investigadores del CRI, ahora se sabe que las células dendríticas son potentes iniciadores de la inmunidad y tienen la capacidad de activar una respuesta inmunitaria hasta 100 veces más fuerte que cualquier otra célula del repertorio inmunitario. Debido a este singular talento, las células dendríticas son ahora un importante centro de interés de investigaciones clínicas y de laboratorio en todo el mundo, y son blancos cruciales en el desarrollo de vacunas contra el cáncer. Estas células, eclipsadas durante mucho tiempo por sus primas más conocidas, los linfocitos B y T, por fin tienen su momento de gloria.

A principios de la década de 1970, la comunidad inmunológica recién comenzaba a unirse en torno a un modelo de inmunidad que incluía dos tipos diferentes: uno con los linfocitos B y otro con los linfocitos T. La mayor parte de las investigaciones en ese momento se centraban en la caracterización detallada de estas células y sus funciones. Si bien este modelo de doble inmunidad pronto se convertiría en un pilar de la inmunología, aún faltaba una pieza fundamental del rompecabezas. Los inmunólogos entendían cuáles eran las células que desarrollaban la respuesta inmunitaria, pero aún no sabían cómo se iniciaba esta respuesta. 

Aunque nunca trabajé con inmunidad tumoral, sé que podría contribuir con el objetivo de aumentar la función efectora antitumoral dependiente de los linfocitos T, por lo que solicité una subvención piloto para investigar mis ideas.

Ralph M. Steinman, MD
Solicitud de subvención del CRI, septiembre de 1979
«Aportes de las células dendríticas a la inmunidad antitumoral»

Las células inmunitarias pueden actuar de forma selectiva sobre las amenazas dentro del organismo, ya sean células infectadas por virus, bacterias, parásitos o células cancerosas y, en la mayoría de los casos normales, no dañan a las células sanas. Las moléculas de identificación específicas, denominadas antígenos, que se expresan en las células causales o sobre su superficie, indican la presencia de un peligro. En muchos casos, sin embargo, no es suficiente poner una célula inmunitaria en las inmediaciones de una célula que representa una amenaza. Como dos extraños en una acera concurrida, la célula peligrosa puede pasar totalmente desapercibida. Hace falta algo más para presentarlas y permitir que la célula inmunitaria reconozca la amenaza y la ataque, pero ¿qué?

Esta es la pregunta que el Dr. Ralph Steinman se propuso responder cuando comenzó su formación de posdoctorado en 1970. Aunque no era una línea de investigación que gozara de mucha popularidad en ese momento, era importante. «La incapacidad para iniciar una respuesta inmunitaria», señala el Dr. Steinman, «era un obstáculo en muchas áreas de la medicina».

En tres años, Steinman identificaría el catalizador, una célula recién descubierta a la que llamó célula dendrítica, cuyo nombre procede de la palabra griega que significa árbol debido a su forma ramificada o estrellada. «Descubrimos lo que nos pareció un tipo de célula completamente distinto», narra Steinman. En estudios publicados entre 1973 y 1978, demostró que estas células eran diferentes, tanto en su forma como en su función, a cualquier célula inmunitaria conocida y que eran iniciadoras muy especializadas de la respuesta inmunitaria. Sin embargo, el campo se mostró reacio a aceptar estos resultados. «Muchos no creían que se tratara de células diferenciadas», recuerda Steinman. «Estaban más centrados en otras áreas de la inmunología y creo que no tenían interés en repetir nuestros experimentos para ver qué tan potentes eran las células dendríticas al iniciar la respuesta inmunitaria».

Más adelante Steinman demostró que las células dendríticas son las vigilantes del sistema inmunitario. Patrullan el organismo e inspeccionan su entorno sin cesar en busca de posibles peligros. Cuando las células dendríticas encuentran un antígeno sospechoso, lo capturan, lo procesan y luego lo entregan a los linfocitos B y T, lo que los potencia para llevar a cabo un ataque preciso contra cualquier célula del cuerpo que contenga el antígeno.

Steinman luego extendió este concepto al cáncer. Sabía que el sistema inmunitario podría desempeñar una función en la eliminación de tumores y sospechaba que un conocimiento más profundo de las células dendríticas podría conducir a nuevas estrategias de tratamiento para la enfermedad. Aunque nunca había realizado una investigación sobre inmunología tumoral, en 1979 Steinman se postuló a una subvención piloto del Cancer Research Institute para explorar esta nueva hipótesis. Con la financiación inicial del CRI, pudo llevar a cabo sus primeras investigaciones sobre la función de las células dendríticas en la inmunidad antitumoral, con lo que sentó las bases preliminares fundamentales para los estudios clínicos posteriores.

Estas células dendríticas son un nuevo tipo que aún no se ha investigado a fondo y existe la posibilidad de que generen algún producto útil para aumentar la inmunidad tumoral y, por lo tanto, para el tratamiento de pacientes con cáncer como forma de inmunoterapia. Si el estudio piloto del Dr. Steinman obtiene los resultados deseados, servirá de impulso para nuevos estudios con tumores humanos.

Análisis del CRI de la solicitud de subvención de Steinman en 1980

Desde los hallazgos iniciales de Steinman, el conocimiento del ámbito de acción de las células dendríticas en la inmunidad se ha ampliado de manera considerable. Se demostró que las células dendríticas participan en casi todos los aspectos de la respuesta inmunitaria. No solo ayudan a inducir la inmunidad, sino que también guían la respuesta adecuada. «Existen diferentes respuestas inmunitarias en función de los diferentes estados clínicos», señala Steinman. «Ya sea un alérgeno, un virus o un tumor, la célula dendrítica puede actuar como intermediaria para enseñarle al sistema inmunitario lo que tiene que hacer». Las células dendríticas también participan en la generación de la memoria inmunitaria y en la inducción de la tolerancia inmunitaria, que es cuando se silencia la respuesta inmunitaria para evitar una autoinmunidad peligrosa.

Los estudios clínicos llevados a cabo por Steinman echaron luz sobre las posibilidades terapéuticas de las células dendríticas, en especial como objetivos para las vacunas contra el cáncer. «La fuerza impulsora en el campo de la ciencia de las células dendríticas fue el inicio de una respuesta inmunitaria a cualquier antígeno», explica Steinman. «Quería iniciar una respuesta inmunitaria tanto al cáncer como a la infección». En la década de 1990, junto a los integrantes de su laboratorio, incluidos los científicos financiados por el CRI, el Dr. Madhav Dhodapkar y la Dra. Nina Bhardwaj, Ph. D., publicó los primeros estudios que demostraban que las células dendríticas podían usarse para inducir una respuesta inmunitaria confiable al cáncer.

Hoy en día, las células dendríticas son fundamentales para la creación de vacunas que tienen como objetivo entrenar al sistema inmunitario del cuerpo para atacar el cáncer. Estas vacunas incluyen las terapéuticas contra el cáncer como Provenge®, que recibió la autorización de la FDA en abril de 2010 para el tratamiento del cáncer de próstata en estadio avanzado, y más de una docena de otras vacunas terapéuticas en desarrollo para cánceres de cerebro, mama, colon, riñón y ovario. Steinman se refiere a la aprobación de Provenge como «histórica». Dice: «creo que realmente abrió la puerta a la idea de que es posible entrenar al sistema inmunitario de manera tal que pueda prolongar la supervivencia, incluso para las personas con cáncer en estadio avanzado». No obstante, Steinman entiende que esto es apenas el comienzo. «La mejora que se observó con Provenge es modesta. Claramente, en el campo se desea mejorar estos resultados.»

Entonces, ¿qué depara el futuro para el campo de las vacunas contra el cáncer? Según Steinman, el mayor desafío no es la falta de ideas, sino la falta de recursos y coordinación. «Cuando uno está elaborando una vacuna contra el cáncer», explica, «es mucho lo que se debe tener en cuenta y es necesario coordinar estos esfuerzos». Para optimizar la respuesta del paciente a la vacunación contra el cáncer, es necesario estudiar puntos de control inmunitarios como CTLA-4 y los mecanismos de evasión de la respuesta inmunitaria de los tumores. La combinación de inmunoterapias dirigidas al paciente con tratamientos más tradicionales, como la quimioterapia y la radioterapia, dirigidas al tumor, es otra área de gran interés científico. «Es lógico usar algunos recursos como la quimioterapia para atacar el tumor y otros como la inmunoterapia para obtener una mejor respuesta inmunitaria del huésped», dice Steinman.

Sin embargo, considera que hay una falta significativa de apoyo para esta última, por lo que el financiamiento y la coordinación brindados por organizaciones sin fines de lucro como el CRI siguen siendo decisivos para avanzar en este campo de investigación. «Este es un esfuerzo mancomunado», dice Steinman, «y contar con el apoyo del CRI es muy importante».

Publicado originalmente el 4 de abril de 2015. 

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