Carl H. June, MD

Universidad de Pensilvania

Filadelfia, Pensilvania

El Dr. Carl June presenta una nueva y revolucionaria inmunoterapia para los pacientes con cáncer de páncreas

Los pacientes con cáncer de páncreas podrán acceder a una nueva inmunoterapia que aprovecha la capacidad del sistema inmunitario para combatir este tipo de cáncer.

En promedio, más del 85 por ciento de los pacientes diagnosticados con cáncer de páncreas avanzado fallecen dentro de los 6 a 10 meses siguientes al diagnóstico. Ahora, estos pacientes apremiados por nuevas opciones de tratamiento podrán recurrir a una nueva y potente tecnología que utiliza la ingeniería genética para convertir sus propias células inmunitarias en «agresores especialmente entrenados» capaces de encontrar, atacar y eliminar los tumores del cáncer de páncreas.

Gracias a una subvención de 1.1 millón de dólares otorgada por el Cancer Research Institute y la Fundación Lustgarten, la mayor fundación privada del país dedicada exclusivamente a financiar la investigación del cáncer de páncreas, los científicos de la Universidad de Pensilvania iniciarán las pruebas clínicas de esta nueva inmunoterapia, que prevén que podría mejorar de manera radical la salud de los pacientes en base a éxitos anteriores de otra versión del tratamiento administrado a pacientes con leucemia avanzada. En ese estudio, 3 de 3 pacientes tuvieron una remisión significativa de sus tumores y 2 de los 3 permanecen libres de leucemia dos años después.

El Dr. Carl H. June, profesor de patología y medicina de laboratorio de la Facultad de Medicina de Perelman y director de investigación de transferencia del Centro Oncológico Abramson de la Universidad de Pensilvania, es el investigador principal del ensayo clínico para el cáncer de páncreas. El CRI le preguntó al Dr. June sobre su innovador tratamiento y supimos que este nuevo y prometedor método podría revolucionar el tratamiento no solo del cáncer de páncreas, sino también de muchos otros tipos de cáncer.

¿Cuándo empezó a interesarse por la inmunoterapia?

Dr. June: Al comenzar mi beca en 1983, cuando vi los primeros trasplantes de médula ósea (TMO) que, de hecho, es una forma de inmunoterapia.

¿Puede ampliar esa idea? ¿Qué tiene en común con la inmunoterapia?

Dr. June: El TMO fue una de las primeras inmunoterapias utilizadas que resultó en la cura prolongada para muchos pacientes. La médula ósea procedente de un donante tiene un nuevo conjunto de linfocitos T que pueden reconocer y destruir las células leucémicas del paciente. Entre fines de los años 70 y principios de los 80 se demostró la eficacia de este procedimiento. La desventaja es que solo las personas más jóvenes en general pueden aprovecharlo y, a menudo, no hay un donante adecuado. El mayor inconveniente es que alrededor del 50 % de los pacientes de edad avanzada sufren rechazo inverso, es decir, los linfocitos T recibidos atacan no solo a las células leucémicas del paciente sino también a sus tejidos. La inmunoterapia que estudiamos utiliza linfocitos T, pero los del paciente. En principio, los linfocitos T modificados genéticamente podrían beneficiar a todos y no presentan riesgo de rechazo inverso, ya que no se trata de un trasplante de otra persona.

¿Qué son los linfocitos T y por qué son importantes en la investigación del cáncer?

Dr. June: La población se enteró de la existencia de los linfocitos T cuando salieron a la luz debido al VIH. El virus del VIH destruye los linfocitos T «auxiliares» CD4. Cuando eso ocurre, el sistema inmunitario deja de funcionar y las personas contraen infecciones fulminantes. Otro tipo de linfocito T es el linfocito CD8, que tiene la capacidad de encontrar y destruir células infectadas por virus, así como células tumorales. Son un tipo de glóbulo blanco. Los linfocitos T pueden encontrarse en la sangre y los ganglios linfáticos, y se producen en el timo. Cuando uno es adulto, tiene una población de linfocitos T que le dan memoria inmunitaria de por vida. De modo que, si recibió una vacuna para la varicela, por ejemplo, tendrá linfocitos T que lo protegerán de por vida contra la varicela. Eso hace que estos linfocitos T citotóxicos sean atractivos para el tratamiento génico, porque pueden durar toda la vida. Es decir, si se puede crear un linfocito T específico contra el cáncer, es posible que el paciente esté protegido de por vida ya que los linfocitos T son células de larga vida.

Se ha investigado mucho sobre el uso de linfocitos T en el tratamiento del cáncer. El linfocito T objeto de su investigación actual es bastante nuevo. ¿Puede contarnos en qué se diferencia de otros tratamientos con linfocitos T?

Dr. June: Estoy estudiando los linfocitos T-CAR. La sigla en inglés «CAR» significa receptor quimérico para el antígeno. Quimera es una palabra griega que designa un animal de dos especies fusionadas. El CAR es una proteína compuesta por un anticuerpo que puede unirse a un blanco conocido. En nuestro modelo, seleccionamos el antígeno CD19 que se encuentra en la leucemia de linfocitos B. El otro integrante del CAR contiene el fin funcional: es el motor que activa al linfocito T y le dice que destruya la célula tumoral a la que está unido, y también hace que el linfocito T se multiplique. De modo que el CAR hace dos cosas fundamentales: que los linfocitos T se vuelvan específicos para la leucemia y que se dividan al encontrarse con una célula tumoral. En un paciente descubrimos que, tras ser inyectados, los linfocitos T podían destruir más de mil células tumorales. Así, nuestro linfocito T citotóxico se transforma en un «asesino en serie». En términos de inmunología, eso significa que el linfocito T puede encontrar, reconocer y destruir una célula cancerosa, y luego separarse y seguir destruyendo otras. También puede hacerlo dividiéndose y produciendo más linfocitos T para que estos linfocitos T modificados en el laboratorio puedan eliminar, literalmente, kilos de tumores en el paciente. En un ensayo anterior en pacientes con leucemia, cada paciente tenía entre 1 y 3 kilos de tumores que destruyeron los linfocitos T-CAR que habían recibido.

¿En qué se diferencia ese nivel de destrucción de células tumorales con el de los linfocitos T no modificados?

Dr. June: Nunca se demostró que los linfocitos T citotóxicos no modificados genéticamente pudieran hacer lo mismo con el cáncer; no obstante, presentan una multiplicación similar en respuesta a las infecciones virales. Se ha demostrado en modelos en ratones que los linfocitos T-CAR podían hacer esto, y ahora se demostró en nuestros estudios que también pueden hacerlo en pacientes con leucemia. Otras vacunas terapéuticas para tratar el cáncer no han tenido la eficacia descrita en los linfocitos T, que pueden destruir repetidas veces. Esa es la ventaja de estos linfocitos T-CAR. En esencia, se los potencia y tienen una capacidad de multiplicación muy superior a la obtenida con otras vacunas terapéuticas.

¿En qué etapa de la enfermedad se encuentran los pacientes cuando reciben este tipo de tratamiento?

Dr. June: Nuestro ensayo piloto se hizo con diez pacientes y lo denominamos tratamiento de «tercera línea» para pacientes con leucemia progresiva luego de haber recibido al menos dos tipos diferentes de tratamientos aprobados por la FDA. Eso significa que se los considera «incurables». Son los pacientes que se incorporan a un ensayo piloto de fase I, pacientes con una enfermedad muy avanzada y resistente a la quimioterapia. Esperamos que, si los resultados se mantienen, podamos adelantar el tratamiento para que los pacientes puedan recibirlo sin necesidad de someterse a la quimioterapia y sufrir todos sus efectos secundarios.

Los resultados de su estudio de fase I que se publicaron el año pasado fueron impresionantes y recibieron mucha atención de los medios. ¿Esperaba esos resultados o se sorprendió?

Dr. June: Quedamos atónitos. Los resultados en humanos fueron mejores que nuestros estudios preclínicos en los que producimos linfocitos T-CAR en ratones con leucemia. Fue una gran excepción. En los ratones vimos que cada uno de los linfocitos T-CAR destruyó unas 40 células tumorales y, como señalé, en los humanos superó las mil células tumorales. Por alguna razón, los resultados en seres humanos son mejores que en ratones, y suele ser lo contrario, por lo que fue una grata sorpresa. Los primeros pacientes sobre los que informamos acaban de cumplir dos años libres de leucemia y permanecen sin la enfermedad, por lo que esto sigue siendo muy prometedor.

¿Este tratamiento presenta algún riesgo?

Dr. June: Hay riesgos a corto y a largo plazo. Todos nuestros pacientes presentaron algún tipo de síndrome de lisis tumoral. Cuando se destruyen grandes volúmenes de tumores el cuerpo debe eliminar las células cancerosas muertas, lo que requiere procedimientos médicos especiales para evitar toxicidades, como por ejemplo insuficiencia renal y otros problemas derivados de los efectos metabólicos de la destrucción del tumor. Estos riesgos son de corta duración, alrededor de una semana. En ese período todos los pacientes tienen fiebre alta, generalmente de 39 a 40 grados centígrados. Sienten que tuvieron la peor gripe de su vida. No se trata de una infección sino que, cuando los linfocitos T destruyen las células tumorales, desencadenan una inflamación que provoca la fiebre. En cuanto a los riesgos a largo plazo, estamos estudiando dos. Uno es que los linfocitos T-CAR destruyen todas las células con CD19. Eso es fantástico, porque significa que todas las células leucémicas serán eliminadas. Pero también destruyen linfocitos B normales que también tienen la molécula CD19. Los linfocitos B normales producen anticuerpos que ayudan a combatir las infecciones. Por ello, al paciente se le administran anticuerpos (inyecciones de gammaglobulina que también se administran muchas veces a las personas antes de viajar a otros países) que reemplazan la actividad normal de los linfocitos B que ya no están. Esta inyección se administra más o menos cada dos meses. Hay otro riesgo a largo plazo, que creemos que es menor, y se debe a que modificamos genéticamente los linfocitos T con un vector viral que de hecho es una forma modificada y no patógena del VIH, el virus del SIDA. Cuando ese virus introduce el CAR en los linfocitos T, su presencia es permanente. Cada vez que se realiza una operación de «cortapega” en el ADN de las células, esto podría provocar algún tipo de riesgo de desarrollo de un tumor en las células modificadas genéticamente. Seguimos la evolución de los pacientes y, hasta ahora, no se presentaron efectos secundarios que no hayamos previsto.

El Cancer Research Institute junto con la Fundación Lustgarten le otorgaron financiamiento para un ensayo clínico para probar el tratamiento en pacientes con cáncer de páncreas. ¿Por qué esta terapia podría resultar prometedora para esos pacientes?

Dr. June: Como señalé, el CAR es una molécula con receptor quimérico que tiene tanto la capacidad de fijación de un anticuerpo como de establecer un motor de comunicación celular dentro de la célula. Resulta que esta construcción modular nos permite intercambiar la capacidad de fijación del anticuerpo y luego, en vez de dirigirla a la leucemia, redirigir las células a moléculas que podrían estar en las células del cáncer de páncreas. Con el Dr. Gregory Beatty, Ph.D. acabamos de recibir esta subvención de Lustgarten-CRI para evaluar esta idea de si podemos extender los resultados de la leucemia al cáncer de páncreas. Tratamos con este método a un paciente con cáncer de páncreas bajo la excepción de uso compasivo y el resultado fue prometedor, de modo que esperamos lograr avances para el cáncer de páncreas en fase terminal, para el que no existe una quimioterapia eficaz.

¿Es posible crear linfocitos T-CAR para que vayan tras cualquier marcador tumoral, como NY-ESO-1 u otros antígenos del cáncer?

Dr. June: Es una gran pregunta. En la práctica, cualquier tumor podría ser blanco de los linfocitos T-CAR, pero los blancos deben expresarse en la superficie de una célula cancerosa y es necesario crear un anticuerpo que pueda unirse a esa superficie. En ese sentido, son muchos los esfuerzos que se están haciendo en la materia para intentar identificar nuevos blancos para que se pueda tratar casi cualquier cáncer. NY-ESO-1 es un gran blanco y, por cierto, se lo puede atacar con linfocitos T modificados genéticamente, otro método que parece muy prometedor. Sin embargo, es una proteína intracelular y los linfocitos T-CAR, en general, no pueden dirigirse a ese ámbito. No obstante, hay nuevos datos procedentes del laboratorio del Dr. Michel Sadelain y otros, donde crearon una molécula que puede funcionar como un linfocito T-CAR que luego se uniría a los péptidos NY-ESO-1 que se expresan en la superficie de una célula tumoral. Son momentos muy emocionantes debido a los posibles avances para atacar otros tipos de cáncer además de la leucemia.

En octubre de este año recibirá, junto con Michel Sadelain, el premio Coley Award del CRI por su trabajo en el desarrollo del tratamiento con linfocitos T-CAR. ¿Ustedes trabajaron en colaboración sobre este tema?

Dr. June: Hemos trabajado en colaboración a largo plazo. Este es un tratamiento que se ha desarrollado íntegramente en el ámbito académico. Es muy poco común que algo llegue tan lejos en el desarrollo clínico sin la participación de empresas biotecnológicas o farmacéuticas. Todo se hizo en unos pocos centros académicos de EE. UU. y Europa. Ahora estamos trabajando con el Dr. Sadelain y el Dr. Renier Brentgens en un ensayo combinado que involucra el CAR creado en el MSKCC y el que hicimos aquí en la Universidad de Pensilvania, con el objetivo de optimizarlos. Este ensayo cuenta con la financiación del Instituto Nacional del Cáncer y acaba de lanzarse, por lo que el próximo mes deberíamos comenzar a tratar a nuestros primeros pacientes.

¿A qué otros tipos de cáncer cree que podría aplicarse a continuación este tipo de tratamiento?

Dr. June: Tenemos protocolos para tratar a pacientes con mesotelioma, cáncer de páncreas y cáncer de ovario, dirigidos a una proteína, la mesotelina. Esto cuenta con el apoyo del CRI y la Fundación Lustgarten. También estamos estudiando un protocolo para el cáncer de próstata, lo que también hace el Dr. Sadelain. Hay varias moléculas del cáncer de próstata que se pueden atacar con linfocitos T-CAR. Además, estamos formulando uno para el cáncer de mama. En otros lugares se realizan ensayos para una forma de cáncer de cerebro denominada glioblastoma. En el futuro cercano, esperamos también tener uno para el cáncer de pulmón. Nuestro centro y otros están comenzando a aplicar este tratamiento a otros tipos de cáncer, además de la leucemia.

¿Cómo ha cambiado la percepción de la inmunoterapia desde que usted se inició en la materia?

Dr. June: Ha sido muy emocionante ver el cambio desde el escepticismo que todos teníamos antes hasta el momento actual, que contamos con inmunoterapias aprobadas por la FDA que pueden activar linfocitos T específicos para el cáncer. Creo que hemos llegado al punto de inflexión en que se acepta que la inmunoterapia puede proporcionar un efecto duradero y es muy prometedora. Siempre tuvo ese objetivo, pero ahora se hará realidad.

Lea el comunicado de prensa que anuncia el ensayo clínico conjunto del CRI y la Fundación Lustgarten en la Universidad de Pensilvania.

Publicado originalmente el 28 de agosto de 2012.


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