{"id":22752,"date":"2021-03-03T08:00:00","date_gmt":"2021-03-03T13:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.cancerresearch.org\/blog\/2021\/03\/cancer-metabolism-immune-system-greg-delgoffe\/"},"modified":"2022-08-28T23:51:45","modified_gmt":"2022-08-29T03:51:45","slug":"cancer-metabolism-immune-system-greg-delgoffe","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.cancerresearch.org\/es\/blog\/cancer-metabolism-immune-system-greg-delgoffe","title":{"rendered":"Combustible para la lucha: el efecto del metabolismo del c\u00e1ncer sobre el sistema inmunitario, con el Dr. Greg Delgoffe\ufffc"},"content":{"rendered":"\n

A principios de este a\u00f1o, Greg M. Delgoffe, Ph. D., de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh, fue reconocido como estrella como parte del programa Lloyd J. Old STAR del Cancer Research Institute (CRI), que homenajea al \u00abPadre de la inmunolog\u00eda tumoral moderna\u00bb, quien fuera director m\u00e9dico y cient\u00edfico fundador del CRI. Los beneficiarios del programa Lloyd J. Old STAR (cient\u00edficos que asumen riesgos, por su sigla en ingl\u00e9s) reciben 1.25 millones de d\u00f3lares durante cinco a\u00f1os para poner en pr\u00e1ctica sus ideas de investigaci\u00f3n potencialmente transformadoras.<\/a><\/p>\n\n\n\n

Como profesor adjunto del Departamento de Inmunolog\u00eda de la Universidad de Pittsburgh, Delgoffe est\u00e1 investigando la manera en que el metabolismo influye en el sistema inmunitario en el contexto del c\u00e1ncer y c\u00f3mo incide en las respuestas de los pacientes a la inmunoterapia. Hablamos con \u00e9l recientemente para conocer m\u00e1s sobre su trabajo y el impacto de la <\/a>subvenci\u00f3n Lloyd J. Old STAR del CRI<\/a>.<\/p>\n\n\n\n

Arthur N. Brodsky, PhD:<\/strong><\/p>\n\n\n\n

A principios de este a\u00f1o, Greg M. Delgoffe, Ph. D., de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh, fue reconocido como estrella como parte del programa Lloyd J. Old STAR del Cancer Research Institute (CRI), que homenajea al \u00abPadre de la inmunolog\u00eda tumoral moderna\u00bb, quien fuera director m\u00e9dico y cient\u00edfico fundador del CRI. Los beneficiarios del programa Lloyd J. Old STAR (cient\u00edficos que asumen riesgos, por su sigla en ingl\u00e9s) reciben 1.25 millones de d\u00f3lares durante cinco a\u00f1os para poner en pr\u00e1ctica sus ideas de investigaci\u00f3n potencialmente transformadoras.<\/a><\/p>\n\n\n\n

Como profesor adjunto del Departamento de Inmunolog\u00eda de la Universidad de Pittsburgh, Delgoffe est\u00e1 investigando la manera en que el metabolismo influye en el sistema inmunitario en el contexto del c\u00e1ncer y c\u00f3mo incide en las respuestas de los pacientes a la inmunoterapia. Hablamos con \u00e9l recientemente para conocer m\u00e1s sobre su trabajo y el impacto de la <\/a>subvenci\u00f3n Lloyd J. Old STAR del CRI<\/a>.<\/p>\n\n\n\n

Arthur N. Brodsky, Ph. D.:<\/strong><\/p>\n\n\n\n

El crecimiento tumoral depende de la divisi\u00f3n constante de las c\u00e9lulas cancerosas. Para la creaci\u00f3n de todas estas nuevas c\u00e9lulas es necesaria una gran cantidad de recursos y energ\u00eda, y los tumores suelen tener una actividad metab\u00f3lica anormal para poder alimentar este proceso. Esto se descubri\u00f3 un tiempo atr\u00e1s, pero reci\u00e9n hace poco que comenzamos a entender el efecto que esta actividad metab\u00f3lica anormal tiene sobre el entorno tumoral y las c\u00e9lulas inmunitarias que se encuentran all\u00ed.<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

Greg M. Delgoffe, PhD:<\/strong><\/p>\n\n\n\n

S\u00ed, hace m\u00e1s de un siglo que sabemos de la desregulaci\u00f3n del metabolismo de las c\u00e9lulas tumorales, a partir de estudios del cient\u00edfico alem\u00e1n Dr. Otto Warburg, que gan\u00f3 un Premio Nobel en 1931 por identificar las v\u00edas metab\u00f3licas de las c\u00e9lulas cancerosas.<\/p>\n\n\n\n

Ese conocimiento no es nuevo, pero lo que sabemos ahora es que la desregulaci\u00f3n de la energ\u00eda en los tumores no solo afecta a las c\u00e9lulas cancerosas. Tambi\u00e9n modifica su entorno, lo que llamamos microambiente del tumor. El apetito voraz de las c\u00e9lulas cancerosas agota los nutrientes esenciales de ese entorno, como la glucosa y el ox\u00edgeno, y provoca la acumulaci\u00f3n de subproductos t\u00f3xicos que inhiben las c\u00e9lulas sanas.<\/p>\n\n\n\n

Las propias defensas de nuestro cuerpo, los linfocitos T citot\u00f3xicos que queremos que nos protejan, est\u00e1n siendo enviadas a ese \u00abdesierto\u00bb deficiente en nutrientes y, al no recibir nutrientes, su funcionamiento se altera.  Los puntos de control inmunitario que conocemos y nos encantan en la inmunolog\u00eda del c\u00e1ncer, como las v\u00edas de PD-1\/PD-L1 y CTLA-4, tambi\u00e9n intervienen en el agotamiento de los linfocitos T, pero tambi\u00e9n hay una se\u00f1al supresora original que proviene de la falta de combustible. En este momento, la inmunoterapia se centra en los aceleradores y frenos moleculares, pero nada de eso importa si los linfocitos T no tienen combustible en el tanque.<\/p>\n\n\n\n

Arthur N. Brodsky, Ph. D.:<\/strong><\/p>\n\n\n\n

\u00bfC\u00f3mo influye el metabolismo del c\u00e1ncer en las respuestas de los pacientes a la inmunoterapia? \u00bfPodemos utilizar esa informaci\u00f3n para orientar las decisiones de tratamiento?<\/p>\n\n\n\n

Greg M. Delgoffe, Ph. D.:<\/strong><\/p>\n\n\n\n

S\u00ed, es una gran oportunidad para aplicar la ciencia b\u00e1sica en algo que pueda cambiar las cosas para los pacientes con c\u00e1ncer. En los \u00faltimos a\u00f1os, mi laboratorio ha colaborado con los especialistas cl\u00ednicos de la Universidad de Pittsburgh para investigar qu\u00e9 cosas se pueden medir del tumor de un paciente que puedan darnos algo de informaci\u00f3n sobre el estado de la situaci\u00f3n metab\u00f3lica. Nuestro objetivo es utilizar esa informaci\u00f3n para identificar biomarcadores que puedan ayudar a los m\u00e9dicos en el proceso de toma de decisiones, especialmente con respecto a la inmunoterapia.<\/p>\n\n\n\n

De hecho, el metabolismo del c\u00e1ncer ya se tiene en cuenta en la oncolog\u00eda. Por lo general, a los pacientes se les hacen tomograf\u00edas PET, que son lecturas del metabolismo y permiten visualizar los tejidos seg\u00fan la cantidad de glucosa que utilizan. Los tumores suelen consumir mucha glucosa, as\u00ed que se destacan respecto a los tejidos normales.<\/p>\n\n\n\n

Pero reci\u00e9n estamos en la punta del iceberg. No hace mucho, descubrimos que los tumores que estaban especialmente hambrientos y ten\u00edan niveles bajos de ox\u00edgeno ten\u00edan menos probabilidades de responder a la inmunoterapia de puntos de control. En enero, en nuestro art\u00edculo publicado en Nature Immunology<\/em><\/a> mostramos que la falta de ox\u00edgeno provoca la disfunci\u00f3n de los linfocitos T. Cuando estimulamos de manera persistente a los linfocitos T en un entorno con poco ox\u00edgeno, sus mitocondrias (org\u00e1nulos que producen la mayor parte de la energ\u00eda necesaria para la actividad celular) ante esta agresi\u00f3n produjeron muchas mol\u00e9culas da\u00f1inas conocidas como especies reactivas de ox\u00edgeno o radicales libres. Los linfocitos T se agotaban r\u00e1pidamente a menos que inactiv\u00e1ramos su capacidad de producir estos radicales libres, y descubrimos que esto pod\u00eda protegerlos.<\/p>\n\n\n\n

Por lo tanto, existe un v\u00ednculo claro entre las v\u00edas transmisoras de se\u00f1ales metab\u00f3licas e inmunitarias, y al controlar la agresi\u00f3n metab\u00f3lica podr\u00edamos mejorar la funcionalidad de los linfocitos T. Ese es el objetivo de mi proyecto STAR del CRI: comprender qu\u00e9 les sucede a los linfocitos T cuando experimentan estas condiciones metab\u00f3licas negativas. No solo la p\u00e9rdida de un nutriente esencial, sino tambi\u00e9n el entorno t\u00f3xico que se produce en este vac\u00edo de privaci\u00f3n metab\u00f3lica.<\/p>\n\n\n\n

\"Delgoffe
El laboratorio de Delgoffe en la Universidad de Pittsburgh.\u00a0Cortes\u00eda de Greg Delgoffe.<\/em><\/em><\/p>\n\n\n\n

Arthur N. Brodsky, Ph. D.:<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Sabemos que el entorno t\u00f3xico de los tumores es perjudicial para los linfocitos T que destruyen el c\u00e1ncer, pero \u00bfc\u00f3mo afecta a otras c\u00e9lulas inmunitarias?<\/p>\n\n\n\n

Greg M. Delgoffe, Ph. D.:<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Desde que tengo mi propio laboratorio, estudio c\u00f3mo los linfocitos T reguladores, o linfocitos Treg, se desarrollan en este entorno. Estas c\u00e9lulas inmunitarias pueden proteger a los tumores al suprimir las respuestas inmunitarias. En otro art\u00edculo reci\u00e9n publicado en Nature<\/em>,<\/a> se\u00f1alamos que para hacerlo los linfocitos Treg usan lactato, un subproducto del metabolismo de la glucosa en los tumores. Otros han demostrado que el lactato tambi\u00e9n puede reprogramar las c\u00e9lulas inmunitarias llamadas macr\u00f3fagos y hacer que sean m\u00e1s favorables para los tumores. Por lo tanto, al acaparar la glucosa, los tumores roban el combustible de los linfocitos T que combaten el c\u00e1ncer y proporcionan lactato que beneficia a las c\u00e9lulas inmunitarias que favorecen los tumores.<\/p>\n\n\n\n

Estamos empezando a comprender que tiene menos que ver con la identidad de la c\u00e9lula y m\u00e1s con la programaci\u00f3n metab\u00f3lica que sustenta su funci\u00f3n, lo que tiene sentido, si se piensa bien. El metabolismo es la forma en que las c\u00e9lulas hacen su trabajo, por lo que tiene sentido que las c\u00e9lulas que comparten la misma funci\u00f3n usen el mismo combustible.<\/p>\n\n\n\n

Y para que quede claro, en muchos sentidos este consumo de lactato es un comportamiento normal. Muchas c\u00e9lulas usan lactato como fuente de combustible porque es abundante, es f\u00e1cil de usar como combustible que puede consumirse, especialmente en lugares como el cerebro, los m\u00fasculos da\u00f1ados y el intestino, donde puede ser deseable moderar en cierto grado la actividad inmunitaria. Creemos que este es un mecanismo por el cual la actividad inmunitaria es moderada en ciertos \u00f3rganos y los tejidos est\u00e1n protegidos contra respuestas inmunitarias excesivas.<\/p>\n\n\n\n

Pero en el c\u00e1ncer esto resulta contraproducente, por eso queremos comprender sus mecanismos para poder, con un poco de suerte, encontrar formas de superarlo. La idea clave es que no se trata solo de una p\u00e9rdida de algo bueno, la glucosa. Tambi\u00e9n son los subproductos del metabolismo, el lactato y otras peque\u00f1as fuentes de energ\u00eda de carbono los que modifican el equilibrio inmunitario general en el microambiente del tumor.<\/p>\n\n\n\n