Gracias a los m\u00e9todos modernos de detecci\u00f3n y tratamiento, en muchos casos el c\u00e1ncer de pr\u00f3stata ahora se detecta antes y se puede tratar de manera m\u00e1s eficaz.<\/strong><\/p>\n\n\n\n El c\u00e1ncer de pr\u00f3stata es la segunda principal causa de muerte por c\u00e1ncer en los hombres. En 2009, m\u00e1s de 27 000 hombres en los Estados Unidos ser\u00e1n v\u00edctimas de esta enfermedad. Pero hay esperanza: si el c\u00e1ncer de pr\u00f3stata se detecta en una etapa temprana y se trata, las tasas de supervivencia pueden acercarse al 100 por ciento.<\/p>\n\n\n\n No obstante, la detecci\u00f3n temprana del c\u00e1ncer de pr\u00f3stata no siempre significa que un paciente requiera tratamiento. Algunos c\u00e1nceres de pr\u00f3stata son agresivos y es m\u00e1s probable que se propaguen, a la vez que otros permanecen localizados y crecen muy lentamente con el tiempo, si es que lo hacen. El tratamiento puede tener sus propios efectos secundarios, incluso impotencia e incontinencia, por lo que es importante que los m\u00e9dicos comprendan la biolog\u00eda del c\u00e1ncer espec\u00edfico de cada paciente antes de decidir avanzar con el tratamiento. A menudo es suficiente una actitud expectante, donde los m\u00e9dicos observan el c\u00e1ncer del paciente a lo largo del tiempo sin tratamiento, en casos de c\u00e1nceres no agresivos. Por ello, los investigadores est\u00e1n buscando marcadores moleculares que les ayuden a predecir la agresividad de la enfermedad a fin de seleccionar qu\u00e9 pacientes deben recibir tratamiento y qu\u00e9 pacientes no.<\/p>\n\n\n\n La Dra. Padmanee Sharma, Ph. D., es m\u00e9dica e investigadora en los Departamentos de Oncolog\u00eda e Inmunolog\u00eda M\u00e9dica Genitourinaria del Centro Oncol\u00f3gico MD Anderson de la Universidad de Texas en Houston, y recibe apoyo del CRI. Su investigaci\u00f3n de transferencia se centra en aprender c\u00f3mo aplicar tratamientos basados en la respuesta inmunitaria y manipular componentes del sistema inmunitario humano para lograr la regresi\u00f3n del tumor. Crea y dirige ensayos cl\u00ednicos de vacunas contra el c\u00e1ncer y otros tratamientos basados en la respuesta inmunitaria. Tambi\u00e9n realiza investigaciones de laboratorio sobre muestras de pacientes como parte de sus investigaciones en curso, con las que busca comprender c\u00f3mo la inmunoterapia afecta el sistema inmunitario y la biolog\u00eda tumoral. Comparte datos de sus investigaciones con la red de investigadores del Cancer Vaccine Collaborative del CRI\/LICR, lo que ayuda al avance de nuestros trabajos a nivel mundial para desarrollar m\u00e9todos inmunitarios m\u00e1s eficaces para el tratamiento del c\u00e1ncer.<\/p>\n\n\n\n\n\n CRI: <\/strong>\u00bfPodr\u00eda describir sus ensayos cl\u00ednicos? Otro ensayo en el que participo se ocupa de una estrategia de inmunoterapia que bloquea una mol\u00e9cula reguladora intr\u00ednseca de los linfocitos T conocida como CTLA-4. Es un ensayo de fase III mucho m\u00e1s amplio que prueba un anticuerpo (Ipilimumab) contra la CTLA-4 en pacientes con c\u00e1ncer de pr\u00f3stata. El Director Adjunto del Consejo Asesor Cient\u00edfico del CRI, Jim Allison, quien ahora se encuentra en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, descubri\u00f3 este anticuerpo. Demostr\u00f3 que pod\u00eda \u00abquitar los frenos del sistema inmunitario\u00bb en ratones tratados con el anticuerpo anti-CTLA-4 y provocar el rechazo del tumor. Desde entonces, varios ensayos cl\u00ednicos en humanos demostraron que el anti-CTLA-4 puede anular una v\u00eda inhibidora y conducir a una mejor respuesta inmunitaria antitumoral, lo que en algunos pacientes tratados dio lugar a una regresi\u00f3n completa y duradera de la enfermedad. Esperamos que en los pr\u00f3ximos uno o dos meses comiencen las inscripciones para el ensayo cl\u00ednico de fase III con anti-CTLA-4 en pacientes con c\u00e1ncer de pr\u00f3stata.<\/p>\n\n\n\n Al principio, obtuvimos datos sobre los efectos inmunol\u00f3gicos del anti-CTLA-4 en los tejidos tumorales y la sangre perif\u00e9rica mediante la realizaci\u00f3n de un ensayo cl\u00ednico prequir\u00fargico en pacientes con c\u00e1ncer de vejiga. Los pacientes hombres con c\u00e1ncer de vejiga se someten a una cirug\u00eda para extirpar la vejiga y la pr\u00f3stata. Algunos pacientes tendr\u00e1n un c\u00e1ncer de pr\u00f3stata menor, mientras que otros tendr\u00e1n pr\u00f3statas no cancerosas. Esto nos permiti\u00f3 investigar el impacto de anti-CTLA-4 en tumores de vejiga, tumores de pr\u00f3stata y tejidos de la pr\u00f3stata no cancerosos. En nuestros estudios, publicados en Proceedings of the National Academy of Sciences2,3<\/sup>, identificamos un subconjunto de linfocitos T efectores que expresan una mol\u00e9cula conocida como ICOS o coestimulador inducible, que ahora estamos investigando como biomarcador o blanco para la inmunoterapia.<\/p>\n\n\n\n La ventaja de este medio \u00abantineopl\u00e1sico\u00bb prequir\u00fargico es que nos permite medir el efecto inmunol\u00f3gico del tratamiento en los tejidos tumorales de los pacientes tratados. Esto contrasta con los estudios en los que, por ejemplo, se administra inmunoterapia a pacientes con c\u00e1ncer con met\u00e1stasis, situaci\u00f3n en la que se tiene acceso limitado a los tejidos tumorales para los estudios inmunol\u00f3gicos. Con este ensayo prequir\u00fargico, podemos analizar tanto la sangre como los tejidos tumorales de los pacientes para el seguimiento inmunol\u00f3gico. Mediante la identificaci\u00f3n de biomarcadores en tejidos tumorales correlacionados con biomarcadores en sangre, esperamos detectar biomarcadores conexos que podr\u00edan ser \u00fatiles en el seguimiento de pacientes con c\u00e1ncer metast\u00e1sico que reciben este tratamiento. Actualmente estamos realizando un ensayo prequir\u00fargico en el que administramos a los pacientes anti-CTLA-4 en combinaci\u00f3n con un tratamiento habitual, como el tratamiento hormonal, antes de la cirug\u00eda. Este ensayo nos permitir\u00e1 estudiar el efecto inmunol\u00f3gico del tratamiento mixto en los tejidos tumorales y la sangre.<\/p>\n\n\n\n CRI: <\/strong>\u00bfCu\u00e1l es la importancia del seguimiento inmunol\u00f3gico en estos ensayos? CRI: <\/strong>\u00bfC\u00f3mo se est\u00e1 estudiando la respuesta inmunitaria? CRI: <\/strong>\u00bfCu\u00e1les son los desaf\u00edos de la vacunaci\u00f3n contra el c\u00e1ncer de pr\u00f3stata? El otro desaf\u00edo es decidir qu\u00e9 criterios de valoraci\u00f3n analizar en el estudio cl\u00ednico. Cada ensayo cl\u00ednico se crea en base a objetivos espec\u00edficos, que pueden incluir criterios de valoraci\u00f3n inmunol\u00f3gicos (si el tratamiento fue seguro y bien tolerado, si gener\u00f3 la respuesta inmunitaria deseada, etc.) y criterios de valoraci\u00f3n cl\u00ednicos (si hubo mejor\u00eda en el paciente, evoluci\u00f3n de la enfermedad, si incidi\u00f3 en la supervivencia, etc.). Las respuestas inmunitarias pueden tardar m\u00e1s en surtir efecto que los m\u00e9todos habituales de quimioterapia. El cuerpo necesita tiempo para generar una respuesta inmunitaria suficiente, y esto se debe tener en cuenta en los ensayos al determinar los criterios de valoraci\u00f3n cl\u00ednicos. El problema es que hacer el seguimiento de pacientes durante a\u00f1os es costoso, lo que significa que se podr\u00eda tardar a\u00f1os en reunir los datos suficientes para lograr la aprobaci\u00f3n de un tratamiento prometedor. Estamos buscando biomarcadores inmunol\u00f3gicos indirectos que nos ayuden a predecir la probabilidad de que el paciente responda bien al tratamiento. La determinaci\u00f3n de estos biomarcadores podr\u00eda ayudarnos a obtener la autorizaci\u00f3n de nuevos tratamientos con m\u00e1s agilidad.<\/p>\n\n\n\n CRI: <\/strong>\u00bfQu\u00e9 la llev\u00f3 a convertirse en investigadora y a seguir una carrera en inmunolog\u00eda? CRI: <\/strong>En su opini\u00f3n, \u00bfqu\u00e9 tan prometedora es la inmunoterapia para el c\u00e1ncer de pr\u00f3stata? 1<\/sup>\u00a0Gnjatic S, Altorki NK, Tang DN, Tu SM, Kundra V, Ritter G, Old LJ, Logothetis CJ, Sharma P.\u00a0NY-ESO-1 DNA vaccine induces T-cell responses that are suppressed by regulatory T cells.<\/a>\u00a0Clin Cancer Res.<\/em>\u00a02009 Mar 15;15(6):2130-9. Publicaci\u00f3n electr\u00f3nica: 10 de marzo de 2009..<\/p>\n\n\n\n 2<\/sup>\u00a0Liakou CI, Kamat A, Tang DN, Chen H, Sun J, Troncoso P, Logothetis C, Sharma P.\u00a0CTLA-4 blockade increases IFNgamma-producing CD4+ICOShi cells to shift the ratio of effector to regulatory T cells in cancer patients.<\/a>\u00a0Proc Natl Acad Sci U S A<\/em>. 2008 Sep 30;105(39):14987-92. Publicaci\u00f3n electr\u00f3nica: 25 de septiembre de 2008.<\/p>\n\n\n\n 3<\/sup>\u00a0Chen H, Liakou CI, Kamat A, Pettaway C, Ward JF, Tang DN, Sun J, Jungbluth AA, Troncoso P, Logothetis C, Sharma P.\u00a0Anti-CTLA-4 therapy results in higher CD4+ICOShi T cell frequency and IFN-gamma levels in both nonmalignant and malignant prostate tissues.<\/a>\u00a0Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Feb 24;106(8):2729-34. Publicaci\u00f3n electr\u00f3nica: 6 de febrero de 2009.<\/p>\n\n\n\n
Dra. Sharma:<\/strong> El primero fue un ensayo cl\u00ednico de fase I de una vacuna de ADN dirigida a NY-ESO-1 para pacientes con c\u00e1ncer de pr\u00f3stata y pulm\u00f3n. NY-ESO-1 es un biomarcador proteico que se expresa en las c\u00e9lulas cancerosas y que los ensayos del CVC conjunto del CRI\/LICR demostraron que es un buen blanco para vacunas contra el c\u00e1ncer. En esta estructura de vacuna, cargamos genes que codifican NY-ESO-1 en part\u00edculas de oro que luego inyectamos directamente en las c\u00e9lulas de la piel de pacientes con c\u00e1ncer. Es una plataforma de administraci\u00f3n de ADN alternativa al uso de vectores v\u00edricos. Mi grupo se centr\u00f3 en los efectos de esa vacuna en los pacientes con c\u00e1ncer de pr\u00f3stata. Publicamos los datos de ese ensayo en Clinical Cancer Research en marzo de este a\u00f1o1<\/sup>. En ese estudio, supimos que este m\u00e9todo de vacunaci\u00f3n es eficaz para estimular una respuesta inmunitaria contra el ant\u00edgeno tumoral NY-ESO-1. Si bien, lamentablemente, la enfermedad sigui\u00f3 su progresi\u00f3n en la mayor\u00eda de los pacientes, los datos inmunol\u00f3gicos que obtuvimos nos permitieron llegar a un buen grado de comprensi\u00f3n. Aprendimos que el resultado cl\u00ednico desfavorable en estos pacientes pudo haberse debido a la acci\u00f3n de los linfocitos T reguladores, que pueden inhibir las respuestas inmunitarias antitumorales. Las futuras estrategias de inmunoterapia deben asociar m\u00e9todos que mejoren las respuestas deseadas de los linfocitos T contra el c\u00e1ncer y, al mismo tiempo, limiten las respuestas de los linfocitos T reguladores.<\/p>\n\n\n\n
Dra. Sharma:<\/strong> Para que una inmunoterapia produzca un beneficio cl\u00ednico, debe antes tener un efecto sobre el sistema inmunitario. El seguimiento nos permite determinar si una estrategia inmunoter\u00e1pica produjo cambios en el sistema inmunitario que indiquen una activaci\u00f3n y movilizaci\u00f3n adecuadas hacia los tejidos tumorales. Muchos ensayos de c\u00e1ncer analizan solo el efecto del tratamiento en el desenlace cl\u00ednico. El beneficio cl\u00ednico, en cuanto a ver los efectos del tratamiento, reci\u00e9n se constata al final y, desde el punto de vista inmunol\u00f3gico, entre la vacunaci\u00f3n y la conclusi\u00f3n del estudio hay mucho que observar para comprender si el agente inmunoter\u00e1pico ha alcanzado su blanco. El seguimiento no solo nos muestra si un tratamiento es o no eficaz para producir una respuesta inmunitaria antitumoral, sino tambi\u00e9n cu\u00e1l es esa respuesta, es decir, qu\u00e9 c\u00e9lulas inmunitarias y cu\u00e1ntas responden, c\u00f3mo se comportan y cu\u00e1nto tiempo permanecen activas. Esto nos da pistas para, en el futuro, lograr que nuestros tratamientos sean m\u00e1s eficaces.<\/p>\n\n\n\n
Dra. Sharma: <\/strong>Los linfocitos T son los principales protagonistas durante la respuesta inmunitaria antitumoral. Viajan a trav\u00e9s del cuerpo para encontrar su blanco y, en efecto, pueden llegar al tumor para destruir eficazmente las c\u00e9lulas cancerosas. Hay varios tipos de linfocitos T: auxiliares, agresores, reguladores, etc. Buscamos diferencias en los subconjuntos y funciones de los linfocitos T entre las muestras de tejido y de sangre anteriores al tratamiento y las posteriores. Es importante estudiar la sangre y las muestras de tejido. Los cambios en la sangre nos muestran si el tratamiento estimul\u00f3 una respuesta de los linfocitos T. Los cambios en los tejidos tumorales revelan si los linfocitos T pudieron acceder a los tumores. En conjunto, nos brindan la imagen completa de qu\u00e9 linfocitos T espec\u00edficos lograron generar respuestas antitumorales satisfactorias.<\/p>\n\n\n\n
Dra. Sharma: <\/strong>Un desaf\u00edo en el c\u00e1ncer de pr\u00f3stata es seleccionar la poblaci\u00f3n de pacientes adecuada para la vacunaci\u00f3n. No todos van a responder a un tratamiento determinado. Nuestras investigaciones buscan establecer qui\u00e9nes tendr\u00e1n m\u00e1s probabilidades de mejor\u00eda con determinados tratamientos. Con mis colegas hemos estado intentando evaluar si ser\u00eda mejor administrar inmunoterapia a pacientes con la enfermedad en la etapa inicial o en un estadio m\u00e1s avanzado, por ejemplo. Tambi\u00e9n intentamos definir c\u00f3mo identificar a los pacientes que podr\u00edan tener una reacci\u00f3n adversa a ciertas inmunoterapias, para evitar riesgos innecesarios.<\/p>\n\n\n\n
Dra. Sharma:<\/strong> La ciencia y la medicina siempre me apasionaron, y ya mi primera clase de biolog\u00eda en la secundaria me cautiv\u00f3. Eleg\u00ed seguir una carrera en ciencias y medicina porque me da la oportunidad de ayudar a los pacientes, a veces simplemente hablando con ellos en una situaci\u00f3n dif\u00edcil, y de llevar adelante investigaciones que puedan influir en la atenci\u00f3n del paciente. Cuando todav\u00eda estudiaba en la Universidad de Boston, tom\u00e9 mi primer curso de inmunolog\u00eda y me fascin\u00f3 la idea que el sistema inmunitario pudiera seguir adapt\u00e1ndose para reconocer y combatir cualquier pat\u00f3geno o c\u00e9lula tumoral que se le presentara. En mi doctorado estudi\u00e9 inmunolog\u00eda y, al completarlo, obtuve una beca de oncolog\u00eda m\u00e9dica en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center con mi trabajo de investigaci\u00f3n posdoctoral que realic\u00e9 en el laboratorio del Dr. Lloyd Old. Entonces, tuve la oportunidad de ver que mis conocimientos de inmunolog\u00eda pod\u00edan aplicarse al \u00e1mbito cl\u00ednico. Trabaj\u00e9 con el Dr. Dean Bajorin en la cl\u00ednica y con el Dr. Old en el laboratorio para estudiar muestras de pacientes con c\u00e1ncer de vejiga, en busca de determinados ant\u00edgenos tumorales. Este trabajo condujo m\u00e1s tarde a un ensayo cl\u00ednico con la vacuna dirigida a la prote\u00edna NY-ESO-1 completa como adyuvante para los pacientes con c\u00e1ncer de vejiga que hab\u00edan sido tratados con cirug\u00eda. En 2004, me incorpor\u00e9 al MD Anderson y mont\u00e9 mi propio laboratorio para continuar la investigaci\u00f3n sobre el sistema inmunitario humano y el desarrollo de inmunoterapias para tratar el c\u00e1ncer.<\/p>\n\n\n\n
Dra. Sharma: <\/strong>Es muy prometedora y creo que en los pr\u00f3ximos a\u00f1os la veremos convertirse en un m\u00e9todo autorizado y v\u00e1lido para el tratamiento de pacientes con c\u00e1ncer de pr\u00f3stata, del mismo modo que la quimioterapia y la radioterapia o la cirug\u00eda. La inmunoterapia deber\u00e1 formar parte de los tratamientos utilizados actualmente en la cl\u00ednica, porque est\u00e1 empezando a demostrar sus beneficios cl\u00ednicos en los pacientes. Por ejemplo, en un ensayo cl\u00ednico de fase III se demostr\u00f3 que la vacuna Provenge de Dendreon en el c\u00e1ncer de pr\u00f3stata prolonga la vida. Todav\u00eda estamos intentando comprender c\u00f3mo funciona esa inmunoterapia espec\u00edfica y ah\u00ed es donde ayudar\u00e1 el seguimiento inmunol\u00f3gico. El anticuerpo anti-CTLA-4 es otra estrategia de inmunoterapia prometedora, y esperemos que el ensayo cl\u00ednico de fase III proporcione datos positivos que lleven a su aprobaci\u00f3n para el c\u00e1ncer de pr\u00f3stata. Seg\u00fan los datos de los ensayos cl\u00ednicos recientes y en curso, me animo mucho a decir que la inmunoterapia se convertir\u00e1 muy r\u00e1pido en otro tratamiento habitual que se podr\u00e1 ofrecer a los pacientes con este tipo de c\u00e1ncer.<\/p>\n\n\n\n\n\nPublicaciones de referencia<\/strong><\/strong><\/h3>\n\n\n\n