Padmanee Sharma, MD, PhD

Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas

Houston, TX

Investigadora del CRI prueba nuevas inmunoterapias contra el cáncer de próstata

Gracias a los métodos modernos de detección y tratamiento, en muchos casos el cáncer de próstata ahora se detecta antes y se puede tratar de manera más eficaz.

El cáncer de próstata es la segunda principal causa de muerte por cáncer en los hombres. En 2009, más de 27 000 hombres en los Estados Unidos serán víctimas de esta enfermedad. Pero hay esperanza: si el cáncer de próstata se detecta en una etapa temprana y se trata, las tasas de supervivencia pueden acercarse al 100 por ciento.

No obstante, la detección temprana del cáncer de próstata no siempre significa que un paciente requiera tratamiento. Algunos cánceres de próstata son agresivos y es más probable que se propaguen, a la vez que otros permanecen localizados y crecen muy lentamente con el tiempo, si es que lo hacen. El tratamiento puede tener sus propios efectos secundarios, incluso impotencia e incontinencia, por lo que es importante que los médicos comprendan la biología del cáncer específico de cada paciente antes de decidir avanzar con el tratamiento. A menudo es suficiente una actitud expectante, donde los médicos observan el cáncer del paciente a lo largo del tiempo sin tratamiento, en casos de cánceres no agresivos. Por ello, los investigadores están buscando marcadores moleculares que les ayuden a predecir la agresividad de la enfermedad a fin de seleccionar qué pacientes deben recibir tratamiento y qué pacientes no.

La Dra. Padmanee Sharma, Ph. D., es médica e investigadora en los Departamentos de Oncología e Inmunología Médica Genitourinaria del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas en Houston, y recibe apoyo del CRI. Su investigación de transferencia se centra en aprender cómo aplicar tratamientos basados en la respuesta inmunitaria y manipular componentes del sistema inmunitario humano para lograr la regresión del tumor. Crea y dirige ensayos clínicos de vacunas contra el cáncer y otros tratamientos basados en la respuesta inmunitaria. También realiza investigaciones de laboratorio sobre muestras de pacientes como parte de sus investigaciones en curso, con las que busca comprender cómo la inmunoterapia afecta el sistema inmunitario y la biología tumoral. Comparte datos de sus investigaciones con la red de investigadores del Cancer Vaccine Collaborative del CRI/LICR, lo que ayuda al avance de nuestros trabajos a nivel mundial para desarrollar métodos inmunitarios más eficaces para el tratamiento del cáncer.

CRI: ¿Podría describir sus ensayos clínicos?
Dra. Sharma: El primero fue un ensayo clínico de fase I de una vacuna de ADN dirigida a NY-ESO-1 para pacientes con cáncer de próstata y pulmón. NY-ESO-1 es un biomarcador proteico que se expresa en las células cancerosas y que los ensayos del CVC conjunto del CRI/LICR demostraron que es un buen blanco para vacunas contra el cáncer. En esta estructura de vacuna, cargamos genes que codifican NY-ESO-1 en partículas de oro que luego inyectamos directamente en las células de la piel de pacientes con cáncer. Es una plataforma de administración de ADN alternativa al uso de vectores víricos. Mi grupo se centró en los efectos de esa vacuna en los pacientes con cáncer de próstata. Publicamos los datos de ese ensayo en Clinical Cancer Research en marzo de este año1. En ese estudio, supimos que este método de vacunación es eficaz para estimular una respuesta inmunitaria contra el antígeno tumoral NY-ESO-1. Si bien, lamentablemente, la enfermedad siguió su progresión en la mayoría de los pacientes, los datos inmunológicos que obtuvimos nos permitieron llegar a un buen grado de comprensión. Aprendimos que el resultado clínico desfavorable en estos pacientes pudo haberse debido a la acción de los linfocitos T reguladores, que pueden inhibir las respuestas inmunitarias antitumorales. Las futuras estrategias de inmunoterapia deben asociar métodos que mejoren las respuestas deseadas de los linfocitos T contra el cáncer y, al mismo tiempo, limiten las respuestas de los linfocitos T reguladores.

Otro ensayo en el que participo se ocupa de una estrategia de inmunoterapia que bloquea una molécula reguladora intrínseca de los linfocitos T conocida como CTLA-4. Es un ensayo de fase III mucho más amplio que prueba un anticuerpo (Ipilimumab) contra la CTLA-4 en pacientes con cáncer de próstata. El Director Adjunto del Consejo Asesor Científico del CRI, Jim Allison, quien ahora se encuentra en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, descubrió este anticuerpo. Demostró que podía «quitar los frenos del sistema inmunitario» en ratones tratados con el anticuerpo anti-CTLA-4 y provocar el rechazo del tumor. Desde entonces, varios ensayos clínicos en humanos demostraron que el anti-CTLA-4 puede anular una vía inhibidora y conducir a una mejor respuesta inmunitaria antitumoral, lo que en algunos pacientes tratados dio lugar a una regresión completa y duradera de la enfermedad. Esperamos que en los próximos uno o dos meses comiencen las inscripciones para el ensayo clínico de fase III con anti-CTLA-4 en pacientes con cáncer de próstata.

Al principio, obtuvimos datos sobre los efectos inmunológicos del anti-CTLA-4 en los tejidos tumorales y la sangre periférica mediante la realización de un ensayo clínico prequirúrgico en pacientes con cáncer de vejiga. Los pacientes hombres con cáncer de vejiga se someten a una cirugía para extirpar la vejiga y la próstata. Algunos pacientes tendrán un cáncer de próstata menor, mientras que otros tendrán próstatas no cancerosas. Esto nos permitió investigar el impacto de anti-CTLA-4 en tumores de vejiga, tumores de próstata y tejidos de la próstata no cancerosos. En nuestros estudios, publicados en Proceedings of the National Academy of Sciences2,3, identificamos un subconjunto de linfocitos T efectores que expresan una molécula conocida como ICOS o coestimulador inducible, que ahora estamos investigando como biomarcador o blanco para la inmunoterapia.

La ventaja de este medio «antineoplásico» prequirúrgico es que nos permite medir el efecto inmunológico del tratamiento en los tejidos tumorales de los pacientes tratados. Esto contrasta con los estudios en los que, por ejemplo, se administra inmunoterapia a pacientes con cáncer con metástasis, situación en la que se tiene acceso limitado a los tejidos tumorales para los estudios inmunológicos. Con este ensayo prequirúrgico, podemos analizar tanto la sangre como los tejidos tumorales de los pacientes para el seguimiento inmunológico. Mediante la identificación de biomarcadores en tejidos tumorales correlacionados con biomarcadores en sangre, esperamos detectar biomarcadores conexos que podrían ser útiles en el seguimiento de pacientes con cáncer metastásico que reciben este tratamiento. Actualmente estamos realizando un ensayo prequirúrgico en el que administramos a los pacientes anti-CTLA-4 en combinación con un tratamiento habitual, como el tratamiento hormonal, antes de la cirugía. Este ensayo nos permitirá estudiar el efecto inmunológico del tratamiento mixto en los tejidos tumorales y la sangre.

CRI: ¿Cuál es la importancia del seguimiento inmunológico en estos ensayos?
Dra. Sharma: Para que una inmunoterapia produzca un beneficio clínico, debe antes tener un efecto sobre el sistema inmunitario. El seguimiento nos permite determinar si una estrategia inmunoterápica produjo cambios en el sistema inmunitario que indiquen una activación y movilización adecuadas hacia los tejidos tumorales. Muchos ensayos de cáncer analizan solo el efecto del tratamiento en el desenlace clínico. El beneficio clínico, en cuanto a ver los efectos del tratamiento, recién se constata al final y, desde el punto de vista inmunológico, entre la vacunación y la conclusión del estudio hay mucho que observar para comprender si el agente inmunoterápico ha alcanzado su blanco. El seguimiento no solo nos muestra si un tratamiento es o no eficaz para producir una respuesta inmunitaria antitumoral, sino también cuál es esa respuesta, es decir, qué células inmunitarias y cuántas responden, cómo se comportan y cuánto tiempo permanecen activas. Esto nos da pistas para, en el futuro, lograr que nuestros tratamientos sean más eficaces.

CRI: ¿Cómo se está estudiando la respuesta inmunitaria?
Dra. Sharma: Los linfocitos T son los principales protagonistas durante la respuesta inmunitaria antitumoral. Viajan a través del cuerpo para encontrar su blanco y, en efecto, pueden llegar al tumor para destruir eficazmente las células cancerosas. Hay varios tipos de linfocitos T: auxiliares, agresores, reguladores, etc. Buscamos diferencias en los subconjuntos y funciones de los linfocitos T entre las muestras de tejido y de sangre anteriores al tratamiento y las posteriores. Es importante estudiar la sangre y las muestras de tejido. Los cambios en la sangre nos muestran si el tratamiento estimuló una respuesta de los linfocitos T. Los cambios en los tejidos tumorales revelan si los linfocitos T pudieron acceder a los tumores. En conjunto, nos brindan la imagen completa de qué linfocitos T específicos lograron generar respuestas antitumorales satisfactorias.

CRI: ¿Cuáles son los desafíos de la vacunación contra el cáncer de próstata?
Dra. Sharma: Un desafío en el cáncer de próstata es seleccionar la población de pacientes adecuada para la vacunación. No todos van a responder a un tratamiento determinado. Nuestras investigaciones buscan establecer quiénes tendrán más probabilidades de mejoría con determinados tratamientos. Con mis colegas hemos estado intentando evaluar si sería mejor administrar inmunoterapia a pacientes con la enfermedad en la etapa inicial o en un estadio más avanzado, por ejemplo. También intentamos definir cómo identificar a los pacientes que podrían tener una reacción adversa a ciertas inmunoterapias, para evitar riesgos innecesarios.

El otro desafío es decidir qué criterios de valoración analizar en el estudio clínico. Cada ensayo clínico se crea en base a objetivos específicos, que pueden incluir criterios de valoración inmunológicos (si el tratamiento fue seguro y bien tolerado, si generó la respuesta inmunitaria deseada, etc.) y criterios de valoración clínicos (si hubo mejoría en el paciente, evolución de la enfermedad, si incidió en la supervivencia, etc.). Las respuestas inmunitarias pueden tardar más en surtir efecto que los métodos habituales de quimioterapia. El cuerpo necesita tiempo para generar una respuesta inmunitaria suficiente, y esto se debe tener en cuenta en los ensayos al determinar los criterios de valoración clínicos. El problema es que hacer el seguimiento de pacientes durante años es costoso, lo que significa que se podría tardar años en reunir los datos suficientes para lograr la aprobación de un tratamiento prometedor. Estamos buscando biomarcadores inmunológicos indirectos que nos ayuden a predecir la probabilidad de que el paciente responda bien al tratamiento. La determinación de estos biomarcadores podría ayudarnos a obtener la autorización de nuevos tratamientos con más agilidad.

CRI: ¿Qué la llevó a convertirse en investigadora y a seguir una carrera en inmunología?
Dra. Sharma: La ciencia y la medicina siempre me apasionaron, y ya mi primera clase de biología en la secundaria me cautivó. Elegí seguir una carrera en ciencias y medicina porque me da la oportunidad de ayudar a los pacientes, a veces simplemente hablando con ellos en una situación difícil, y de llevar adelante investigaciones que puedan influir en la atención del paciente. Cuando todavía estudiaba en la Universidad de Boston, tomé mi primer curso de inmunología y me fascinó la idea que el sistema inmunitario pudiera seguir adaptándose para reconocer y combatir cualquier patógeno o célula tumoral que se le presentara. En mi doctorado estudié inmunología y, al completarlo, obtuve una beca de oncología médica en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center con mi trabajo de investigación posdoctoral que realicé en el laboratorio del Dr. Lloyd Old. Entonces, tuve la oportunidad de ver que mis conocimientos de inmunología podían aplicarse al ámbito clínico. Trabajé con el Dr. Dean Bajorin en la clínica y con el Dr. Old en el laboratorio para estudiar muestras de pacientes con cáncer de vejiga, en busca de determinados antígenos tumorales. Este trabajo condujo más tarde a un ensayo clínico con la vacuna dirigida a la proteína NY-ESO-1 completa como adyuvante para los pacientes con cáncer de vejiga que habían sido tratados con cirugía. En 2004, me incorporé al MD Anderson y monté mi propio laboratorio para continuar la investigación sobre el sistema inmunitario humano y el desarrollo de inmunoterapias para tratar el cáncer.

CRI: En su opinión, ¿qué tan prometedora es la inmunoterapia para el cáncer de próstata?
Dra. Sharma: Es muy prometedora y creo que en los próximos años la veremos convertirse en un método autorizado y válido para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata, del mismo modo que la quimioterapia y la radioterapia o la cirugía. La inmunoterapia deberá formar parte de los tratamientos utilizados actualmente en la clínica, porque está empezando a demostrar sus beneficios clínicos en los pacientes. Por ejemplo, en un ensayo clínico de fase III se demostró que la vacuna Provenge de Dendreon en el cáncer de próstata prolonga la vida. Todavía estamos intentando comprender cómo funciona esa inmunoterapia específica y ahí es donde ayudará el seguimiento inmunológico. El anticuerpo anti-CTLA-4 es otra estrategia de inmunoterapia prometedora, y esperemos que el ensayo clínico de fase III proporcione datos positivos que lleven a su aprobación para el cáncer de próstata. Según los datos de los ensayos clínicos recientes y en curso, me animo mucho a decir que la inmunoterapia se convertirá muy rápido en otro tratamiento habitual que se podrá ofrecer a los pacientes con este tipo de cáncer.

Publicaciones de referencia

1 Gnjatic S, Altorki NK, Tang DN, Tu SM, Kundra V, Ritter G, Old LJ, Logothetis CJ, Sharma P. NY-ESO-1 DNA vaccine induces T-cell responses that are suppressed by regulatory T cells. Clin Cancer Res. 2009 Mar 15;15(6):2130-9. Publicación electrónica: 10 de marzo de 2009..

2 Liakou CI, Kamat A, Tang DN, Chen H, Sun J, Troncoso P, Logothetis C, Sharma P. CTLA-4 blockade increases IFNgamma-producing CD4+ICOShi cells to shift the ratio of effector to regulatory T cells in cancer patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Sep 30;105(39):14987-92. Publicación electrónica: 25 de septiembre de 2008.

3 Chen H, Liakou CI, Kamat A, Pettaway C, Ward JF, Tang DN, Sun J, Jungbluth AA, Troncoso P, Logothetis C, Sharma P. Anti-CTLA-4 therapy results in higher CD4+ICOShi T cell frequency and IFN-gamma levels in both nonmalignant and malignant prostate tissues. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Feb 24;106(8):2729-34. Publicación electrónica: 6 de febrero de 2009.

Publicado originalmente el 31 de enero de 2015. 

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