Antoni Ribas, MD, PhD

Avances en ensayos clínicos para mejorar la atención de los pacientes

En el mundo de la inmunoterapia, el Dr. Antoni Ribas, Ph. D., se ha ganado la reputación de ser un científico de primer nivel y un médico abnegado. Como inmunólogo tumoral del Jonsson Comprehensive Cancer Center de la UCLA, el Dr. Ribas se especializa en la investigación y el tratamiento del melanoma, la forma más mortal de cáncer de piel. Está llevando a cabo varios ensayos clínicos de grandes dimensiones de tratamientos de vanguardia, que incluyen tanto inmunoterapias como tratamientos dirigidos.
 
El Dr. Ribas es el investigador principal de un ensayo de fase I de grandes dimensiones del fármaco anti PD-1 pembrolizumab, propiedad de Merck. El pembrolizumab (MK-3475) forma parte de la clase de medicamentos conocidos como inhibidores de puntos de control. Al unirse a determinadas moléculas de los linfocitos T y bloquearlas, en este caso una molécula llamada PD-1, el pembrolizumab «le quita el freno» a la respuesta inmunitaria, lo que permite que la respuesta al cáncer sea más potente.
 
El Dr. Ribas presentó los resultados preliminares de este ensayo en la conferencia de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) celebrada del 30 de mayo al 3 de junio de 2014. Para los 411 pacientes con melanoma inscritos en el ensayo, la tasa de supervivencia general a 1 año fue del 69 %, casi tres veces mejor que con el tratamiento de referencia. Resultados como estos han generado grandes expectativas para las inmunoterapias dirigidas a la vía del PD-1.
 
El Dr. Ribas es miembro de la red de ensayos clínicos del Cancer Research Institute (CRI) y del Dream Team de Stand Up to Cancer del CRI. Hablamos con el Dr. Ribas sobre cómo es ser inmunólogo tumoral en estos tiempos tan apasionantes.

¿Cuándo observó por primera vez la capacidad de la inmunoterapia como tratamiento para el cáncer?

Dr. Ribas: Hace unos 11 años tuve un paciente con melanoma grave, un melanoma mucoso. Acababa de someterse a una operación y a bioquimioterapia, que consiste en la administración de tres fármacos de quimioterapia y dos de inmunoterapia, IL-2 e interferón, y requiere pasar una semana en el hospital y es probablemente lo más tóxico que han aprendido a hacer los oncólogos. Pero nada funcionaba, el tumor seguía creciendo y tenía múltiples lesiones subcutáneas, lesiones hepáticas, metástasis peritoneales. Era muy complicado. Y, sinceramente, no había visto nada que funcionara en una situación como esta.
 
Comenzamos el tratamiento con tremelimumab [un anticuerpo anti-CTLA-4 desarrollado por Pfizer, ahora propiedad de MedImmune] y poco tiempo después el paciente dijo que algunas de las lesiones cutáneas estaban desapareciendo. Y yo pensé: «bueno, este caso de melanoma es muy grave, es demasiado pronto como para siquiera pensar en alegrarse por eso».
 
Luego hicimos una serie de exploraciones de imagen y eran un poco confusas. Realmente no sabíamos qué estaba pasando, algo que sucede a menudo con la inmunoterapia. Al principio, no está claro si hay un beneficio o no. Pero después de eso se le hizo una nueva serie de exploraciones de imagen, y recuerdo que fui a la sala de radiología y el radiólogo me dijo: «no sé lo que hiciste, pero esto no es melanoma».
 
En ese momento no teníamos nada que realmente generara alguna respuesta. No creo que el radiólogo hubiera visto nunca un melanoma que respondiera a nada. Pero las imágenes mostraban que las metástasis hepáticas habían disminuido, la carcinomatosis peritoneal estaba desapareciendo, era simplemente increíble.  Y, por supuesto, en ese momento no lo sabíamos, pero aparentemente el paciente se curó. Han pasado 10 años y el cáncer nunca volvió.
 
¿Puede hablarnos un poco sobre cómo era tratar a los pacientes antes de que existieran estos nuevos tratamientos?

Dr. Ribas: Antes de esto, a veces había pacientes que mejoraban con IL-2 [interleucina-2]. Los pacientes con melanoma de menor malignidad eran los que tenían mejores resultados con IL-2. Para un paciente con enfermedad en un estadio muy avanzado, la probabilidad de que estos tratamientos funcionaran era baja o nula. Estamos hablando de aproximadamente 10 años atrás. Luego, de vez en cuando, había noticias de buenos resultados en algún paciente con dosis altas de IL-2 o con el bloqueo de CTLA-4, pero los casos informados eran de una minoría de pacientes. Ahora se ha convertido en algo mucho más común debido a la aparición de los anticuerpos contra PD-1 y PD-L1. Estamos viendo a muchos de estos pacientes con respuestas inmunitarias impactantes, incluso los que tienen una enfermedad en estadio avanzado.
 
¿Le sorprendió este cambio?

Dr. Ribas: Obviamente, sabíamos que el sistema inmunitario podía generar respuestas duraderas en pacientes con cáncer y se podía observar en modelos animales. Pero hacerlo de forma reproducible en los pacientes era otra historia. Los grandes cambios conceptuales se produjeron cuando comenzamos a quitarle los frenos al sistema inmunitario, primero bloqueando la acción de CTLA-4 y luego la de PD-1. Fue entonces cuando pudimos ver esta capacidad del sistema inmunitario de verdaderamente hacerle frente al cáncer. 
 
Hablemos un poco sobre los anticuerpos anti-PD-1. Existen diferentes anticuerpos contra PD-1 y PD-L1 que pertenecen a diferentes empresas. ¿Sabemos algo sobre las diferencias entre estos medicamentos?

Dr. Ribas: Bueno, son todas moléculas diferentes. Son anticuerpos, pero tienen estructuras básicas diferentes y se unen a diferentes partes de PD-1 o PD-L1. En realidad, hay diferentes anticuerpos anti-PD-1 y anti-PD-L1 que están generando niveles de respuestas duraderas sin precedentes por igual. Así que si hay diferencias, se determinarán en el futuro. Lo que marca una gran diferencia ahora es que todas presentan actividad en una cantidad significativa de pacientes. 
 
¿Tiene idea de cuánto tiempo va a demorar la autorización de un anticuerpo anti-PD-1?

Dr. Ribas: Sí, parece ser que el de Merck [pembrolizumab] está en una etapa avanzada del proceso de aprobación para el melanoma y probablemente lo siga el de BMS [nivolumab] para el cáncer de pulmón. Así que viene muy bien. No hace mucho tiempo que comenzamos a usarlos. 
 
¿Cuándo supo que quería convertirse en inmunólogo tumoral?

Dr. Ribas: No fue algo fácil. Durante un tiempo, la gente creía que no valía la pena que alguien quisiera dedicarse a la inmunología tumoral. Hace 18 años terminé mi formación en España. Como médico oncólogo trataba a pacientes con linfoma y cáncer de mama. Algunos pacientes respondían bien a la quimioterapia y eso me entusiasmó; pero quería aprender algo nuevo y entender mejor el funcionamiento de todo esto. Así que me postulé para hacer un posdoctorado en el laboratorio de un inmunólogo tumoral en la UCLA. Le dije a mi esposa que nos iríamos por un año o dos y que haría algo de investigación de laboratorio. Muchos de mis amigos en España me desalentaron; me decían: «¿por qué vas a trabajar en inmunología tumoral? Deberías estar haciendo tratamientos dirigidos». Esto fue cuando se estaba desarrollando Herceptin.
 
Así que fui. Me gustó lo que estaba haciendo, Y ya han pasado 18 años y no hemos vuelto.
 
Mencionó los tratamientos dirigidos. ¿Hay algún ensayo actualmente en curso que combine anticuerpos anti-PD-1 con, por ejemplo, un inhibidor de B-raf? 

Dr. Ribas: Sí, empezamos a hacer eso. De hecho, tenemos dos ensayos clínicos que combinan inhibidores de B-raf y MEK con anticuerpos contra PD-1 o PD-L1. Recién comienza. Se basa en datos sólidos y espero que marquemos una gran diferencia, porque si podemos fusionar la alta tasa de respuesta y la elegancia del tratamiento dirigido con la durabilidad de las respuestas de la inmunoterapia, creo que lograremos un cambio en el tratamiento del cáncer. 
 
¿Por qué decidió estudiar la carrera de medicina y un doctorado, en lugar de estudiar solo medicina o solo el doctorado? 

Dr. Ribas: Quería entender cómo funcionan las cosas y por qué funcionan. Poder comprender los aspectos biológicos y trasladar eso a los pacientes, eso es lo que me interesaba. 

Publicado originalmente el 1 de junio de 2014.