Inmunoterapia en melanoma

¿De qué manera la inmunoterapia en melanoma está cambiando el pronóstico para los pacientes?

Revisado por:

Jedd D. Wolchok, MD, PhD
Memorial Sloan Kettering Cancer Center

La inmunoterapia en melanoma ha cambiado la manera como se trata este cáncer. En particular, los inhibidores de puntos de control son responsables del aumento de la tasa de supervivencia de los pacientes con melanoma metastásico. 

Aunque el melanoma representa menos del cinco por ciento de todos los cánceres de piel, es responsable de la gran mayoría de las muertes causadas por este tipo de cáncer. El melanoma es un cáncer que se presenta con mayor frecuencia en los melanocitos productores de pigmentos que se encuentran en la piel, pero también hay una forma denominada melanoma uveal que puede desarrollarse en el ojo.

Al igual que en todos los cánceres de piel, el principal factor de riesgo para el melanoma es la exposición a la luz UV, sea natural o artificial. Según la American Academy of Dermatology, más personas desarrollan cáncer de piel por broncearse de lo que desarrollan cáncer de pulmón por fumar.

Aunque el melanoma suele ser más fácil de detectar en etapas más tempranas que muchos otros tipos de cáncer, también es mucho más probable que produzca metástasis o se expanda a otros sistemas de órganos del cuerpo. Por esta razón, las tasas de supervivencia del melanoma localizado (estadios 1 y 2) y del melanoma metastásico varían mucho.

Desafortunadamente, los casos de cáncer de piel de melanoma están aumentando a nivel mundial. Se estima que cada año se diagnostica melanoma a 290.000 personas en todo el mundo y a 106.000 en los Estados Unidos, y causa unas 61.000 muertes a nivel mundial y 7.000 en los Estados Unidos. La tasa de supervivencia a 5 años del melanoma localizado (estadios 1 y 2) es del 98 %; sin embargo, esta tasa disminuye al 23 % en los casos en que el cáncer ha producido metástasis en partes del cuerpo u órganos distantes. (Estas cifras se basan en datos históricos recopilados hasta 2011 y pueden cambiar a medida que se amplía el uso de la inmunoterapia).

Opciones de tratamiento del melanoma

El protocolo actual para el tratamiento del melanoma depende del pronóstico al detectar la enfermedad. En la detección temprana, el tumor de melanoma puede extirparse durante la cirugía, pero si una biopsia muestra que el melanoma se ha diseminado a los ganglios linfáticos, la estrategia de tratamiento puede incluir una cirugía más intensiva, terapia dirigida, radioterapia, inmunoterapia o ensayos clínicos.

La inmunoterapia es un tipo de tratamiento que aprovecha el sistema inmunitario del paciente para ayudar a eliminar las células cancerosas. Actualmente hay nueve opciones de inmunoterapia aprobadas por la FDA para el melanoma.

Inmunomoduladores

  • Aldesleukina (Proleukin®): citocina dirigida a la vía IL-2/IL-2R; aprobado para pacientes con melanoma avanzada
  • Atezolizumab (Tecentriq®): inhibidor de puntos de control dirigido a la vía PD-1/PD-L1; aprobado en combinación con cobimetinib y vemurafenib para un subconjunto de pacientes con melanoma avanzada
  • Dostarlimab (Jemperli): un inhibidor del punto de control que se dirige a la vía PD-1 / PD-L1; aprobado para subconjuntos de pacientes con melanoma avanzada que tiene deficiencia de reparación de errores de emparejamiento del ADN (dMMR)
  • Interferón alfa-2b (Intron A®): citocina dirigida a la vía IFNAR1/2; aprobado para subgrupos de pacientes con melanoma
  • Ipilimumab (Yervoy®): inhibidor de puntos de control dirigido a la vía CTLA-4; aprobado para subgrupos de pacientes con melanoma avanzado, incluso como tratamiento de primera línea y en combinación con nivolumab
  • Nivolumab (Opdivo®): inhibidor de puntos de control dirigido a la vía PD-1/PD-L1; aprobado para subgrupos de pacientes con melanoma avanzado, incluso en combinación con ipilimumab
  • Peginterferón alfa-2b (Sylatron®/PEG-Intron®): citocina dirigida a la vía IFNAR1; aprobado para subgrupos de pacientes con melanoma
  • Pembrolizumab (Keytruda®): inhibidor de puntos de control dirigido a la vía PD-1/PD-L1; aprobado para subgrupos de pacientes con melanoma avanzado, incluso en el ajuste adyuvante (prequirúrgico)

Terapia vírica oncolítica

  • T-VEC (Imlygic®): virus de herpes simple (VHS) modificado que infecta las células tumorales y promueve su destrucción; aprobado para subgrupos de pacientes con melanoma avanzado

A pesar de los recientes avances en las terapias de melanoma aprobadas por la FDA, muchos pacientes con melanoma metastásico avanzado aún enfrentan importante riesgo de mortalidad. La naturaleza agresiva de esta enfermedad fundamenta la necesidad urgente de inmunoterapias en melanoma más exitosas y eficaces.

Impacto del CRI en el melanoma

Durante más de tres décadas, el CRI ha financiado investigaciones clínicas y de laboratorio para el desarrollo de inmunoterapias en melanoma, otorgando cerca de 38 millones de dólares para la lucha contra este mortal cáncer de piel. Este apoyo ha financiado efectivamente más de 35 ensayos clínicos que reclutaron alrededor de 750 pacientes con melanoma, ayudando a avanzar en el campo del tratamiento mediante una mejor percepción y comprensión de la enfermedad.

El melanoma está en el eje de las investigaciones en curso sobre inmunoterapia realizadas por científicos del CRI. Con la ayuda de nuestra comunidad de donantes, nuestra organización continúa apoyando la investigación innovadora en el campo de la inmunoterapia en melanoma, del laboratorio a la clínica a la recuperación del paciente.

  • El Dr. Padmanee Sharma, Ph. D., y colegas descubrieron una vía celular denominada ICOS cuya activación en linfocitos T en respuesta al tratamiento con ipilimumab, y la activación sostenida de esta vía, pueden explicar por qué algunos pacientes responden mejor a la terapia que otros.
  • Mediante el programa de filantropía empresarial del CRI, un ensayo de fase 1 sobre melanoma y otros cánceres está probando el anticuerpo experimental GITR (el primer tratamiento de este tipo que se prueba en pacientes con cáncer) para mejorar la actividad de los linfocitos T contra el cáncer en Memorial Sloan Kettering Cancer Center bajo la dirección del Dr. Jedd D. Wolchok, Ph. D.
  • Timothy N.J. Bullock, Ph. D., investigador del CRI, en el Sistema de Salud de la Universidad de Virginia, demostró que un anticuerpo monoclonal diseñado para activar la molécula coestimuladora CD27, que juega un papel importante en la activación, supervivencia y diferenciación de los linfocitos T, redujo significativamente la progresión de metástasis y tumores primarios en un modelo de ratón de melanoma.
  • La Dra. Hassane Zarour, investigadora de ensayos clínicos, y colegas del Instituto del Cáncer de la Universidad de Pittsburgh encontraron que las células que expresan las moléculas TIM-3 y PD-1 constituían un subconjunto altamente disfuncional de linfocitos T agresores específicos de tumores en pacientes con melanoma avanzado.
  • Li Tang, Ph. D., del MIT y becario de posdoctorado del CRI, desarrolló una novedosa técnica utilizando nanotecnología en melanoma y otros cánceres para suministrar productos químicos inmunoestimulantes denominados citocinas directamente al local de los tumores.

Vea las investigaciones que estamos financiando sobre melanoma. Con su ayuda, podremos financiar más investigaciones y revolucionar el tratamiento del melanoma, de modo de salvar más vidas.

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Cifras de Melanoma

<5 % de todos los casos de cáncer de piel son melanomas

2011 Año en que la FDA aprobó el tratamiento con inhibidores de puntos de control CTLA-4

290 mil nuevos diagnósticos al año en el mundo

Objetivos de los ensayos clínicos en melanoma

Descubra las diferentes proteínas, vías y plataformas que los científicos y médicos están buscando para desarrollar nuevos tratamientos contra el cáncer. Utilice esta información para evaluar sus opciones de ensayos clínicos.

Los anticuerpos dirigidos son proteínas producidas por el sistema inmunitario, que se pueden modificar para activar marcadores específicos en las células cancerosas a fin de alterar la actividad cancerosa, especialmente su crecimiento incontrolado. Los conjugados anticuerpos-fármacos (ADC) contienen fármacos oncológicos que pueden dirigirse a los tumores. Los anticuerpos captadores biespecíficos de linfocitos T (BiTE) unen las células cancerosas y los linfocitos T para ayudar al sistema inmunitario a responder con mayor rapidez y eficacia. Entre los blancos de anticuerpos que se están evaluando en ensayos clínicos sobre el melanoma se incluyen:

  • Angiopoyetina: vía que puede promover el crecimiento de los vasos sanguíneos en tumores
  • CD52: proteína que se encuentra en la superficie de células inmunitarias maduras, así como en otros tipos de células
  • DLL/Notch: vía que puede promover el crecimiento celular
  • FGF/FGF-R: vía que controla el crecimiento, la muerte y la migración celular
  • HER2: vía que controla el crecimiento celular; normalmente presenta expresión aumentada en el cáncer y se asocia con la metástasis
  • VEGF/VEGF-R: vía que puede promover la formación de vasos sanguíneos en tumores

Las vacunas contra el cáncer están diseñadas para provocar una respuesta inmunitaria frente a antígenos específicos del tumor o asociados al tumor, estimulando al sistema inmunitario a atacar las células cancerosas que contienen esos antígenos. Pueden elaborarse a partir de diversos componentes como células, proteínas, ADN, virus, bacterias y moléculas pequeñas. Entre los blancos de vacunas contra el cáncer que se están evaluando en ensayos clínicos del melanoma se incluyen:

  • NY-ESO-1: proteína normalmente producida solo antes del nacimiento, pero que a menudo se expresa de manera anómala en el cáncer
  • P53: proteína supresora de tumores que suele mutar y presenta expresión aumentada y disfuncional en el cáncer
  • Neoantígenos personalizados: estas proteínas anormales surgen de mutaciones y se expresan exclusivamente mediante las células tumorales del paciente
  • Survivina: proteína que puede evitar la muerte celular y presenta expresión aumentada en varios tipos de células cancerosas
  • Telomerasa: enzima que ayuda a proteger la salud del ADN celular, utilizada por las células cancerosas para volverse inmortales
  • Antígenos asociados al tumor (TAA): proteínas que suelen expresarse a niveles anormalmente elevados en las células tumorales y pueden usarse para atacarlas. También pueden encontrarse en las células normales a niveles más bajos
  • WT1: proteína que suele mutar y se expresa de manera anormal en pacientes con cáncer, especialmente con tumor de Wilms (WT)

La terapia celular adoptiva consiste en extraer células inmunitarias del paciente, expandirlas o bien modificarlas, y luego volver a introducirlas en el paciente para que puedan buscar y eliminar las células cancerosas. En la terapia con células CAR T, se modifican los linfocitos T y se les agrega receptores de antígenos quiméricos (CAR) que les permiten combatir mejor el cáncer. Los linfocitos citolíticos naturales y los linfocitos infiltrados en el tumor (TIL) también pueden potenciarse y volver a introducirse en el paciente. Entre los blancos de las inmunoterapias con células que se están evaluando en ensayos clínicos sobre el melanoma se incluyen:

  • GD2: vía que controla el crecimiento, la adhesión y la migración celular, y que con frecuencia presenta expresión aumentada inusual en las células cancerosas
  • Antígenos MAGE: los genes que producen estas proteínas normalmente se desactivan en las células adultas, pero pueden reactivarse en las células cancerosas, marcándolas como anómalas para el sistema inmunitario
  • NY-ESO-1: proteína normalmente producida solo antes del nacimiento, pero que a menudo se expresa de manera anómala en el cáncer

Los inmunomoduladores manejan los «frenos» y los «aceleradores» del sistema inmunitario. Los inhibidores de puntos de control actúan sobre las moléculas de las células inmunitarias para desencadenar respuestas inmunitarias nuevas frente al cáncer, o mejorar las existentes. Las citocinas regulan la maduración, el crecimiento y la capacidad de respuesta de las células inmunitarias. Los adyuvantes pueden estimular vías para brindar una protección más prolongada o producir más anticuerpos. Entre los blancos de inmunomoduladores que se están evaluando en ensayos clínicos del melanoma se incluyen:

  • CD40: la activación de esta vía coestimuladora puede poner en marcha respuestas inmunitarias adaptativas
  • CD47: esta proteína superficial actúa enviando un mensaje «no me comas» que evita que células inmunitarias ingieran el cáncer; el bloqueo de CD47 puede permitirles realizar su labor
  • CD73 o A2AR: el bloqueo de estas vías puede ayudar a evitar la producción de adenosina inmunosupresora
  • CD137 (también llamado 4-1BB): la activación de esta vía coestimuladora puede ayudar a promover el crecimiento, la supervivencia y la actividad de los linfocitos T citotóxicos
  • CSF1/CSF1R: el bloqueo de esta vía puede ayudar a reprogramar los macrófagos tumorales
  • CTLA-4: el bloqueo de esta vía puede ayudar a promover la expansión y diversificación de los linfocitos T citotóxicos
  • CXCR4: el bloqueo de esta vía puede promover la migración y el reclutamiento de células inmunitarias
  • GITR: la activación de esta vía puede ayudar a evitar la inmunosupresión y aumentar la supervivencia de los linfocitos T citotóxicos
  • ICOS: la activación de esta vía coestimuladora en los linfocitos T puede ayudar a mejorar las respuestas inmunitarias frente al cáncer
  • IDO: el bloqueo de la actividad de esta enzima puede ayudar a evitar la supresión de los linfocitos T citotóxicos
  • IL-2/IL-2R: la activación de esta vía de citocinas puede ayudar a estimular el crecimiento y la expansión de los linfocitos T citotóxicos
  • LAG3: el bloqueo de esta vía puede ayudar a evitar la supresión de los linfocitos T citotóxicos
  • OX40: la activación de esta vía coestimuladora puede ayudar a favorecer la supervivencia de los linfocitos T
  • PD-1/PD-L1: el bloqueo de esta vía puede ayudar a evitar que las linfocitos T citotóxicos se «agoten» y a reanudar la actividad de los linfocitos T ya agotados
  • STING: la activación de esta proteína en la vía de detección del ADN puede ayudar a estimular las respuestas inmunitarias frente a amenazas como los virus y el cáncer
  • Receptores de tipo Toll (TLR): la activación de estos receptores inmunitarios innatos puede ayudar a estimular respuestas similares a las de las vacunas frente a tumores

La terapia vírica oncolítica utiliza los virus que, con frecuencia, se modifican para infectar células tumorales y hacer que se autodestruyan. Esto puede atraer la atención de células inmunitarias para eliminar el tumor principal y, potencialmente, otros tumores del cuerpo. Entre las plataformas virales que se están evaluando en ensayos clínicos de melanoma se encuentran:

  • Virus de coxsackie: virus perteneciente al mismo grupo que el virus de la polio; comúnmente infecta a niños pequeños y causa síntomas parecidos a la gripe
  • Virus del herpes simple: virus que puede causar la formación de llagas en la boca y los genitales
  • Virus del sarampión: virus altamente contagioso que infecta las vías respiratorias y puede causar sarampión
  • Virus vaccinia: virus utilizado en la vacuna contra la viruela y para erradicarla; rara vez causa enfermedad en humanos y se asocia con una erupción que cubre el cuerpo

Los adyuvantes son sustancias que se usan solas o en combinación con otras inmunoterapias para potenciar la respuesta inmunitaria. Algunas inmunoterapias adyuvantes utilizan ligandos (moléculas que se unen a proteínas, como los receptores) para ayudar a controlar la respuesta inmunitaria. Estos ligandos pueden ser estimulantes (agonistas) o bloqueadores (antagonistas).

  • Ensayo de fase II de Poli-ICLC  (Hiltonol®), agonista del receptor de tipo Toll 3, para pacientes con determinados tipos de cáncer, incluido el melanoma (NCT02423863).
  • Ensayo de fase I/II de SD-101, agonista del receptor de tipo Toll 9, y pembrolizumab, para pacientes con melanoma metastásico (NCT02521870).
  • Ensayo de fase I/II de IMO-2125, agonista del receptor de tipo Toll 9, con ipilimumab, para pacientes con melanoma metastásico (NCT02644967).
  • Ensayo de fase I de CMP-001, agonista del receptor de tipo Toll 9, con pembrolizumab, para pacientes con melanoma metastásico (NCT02680184).
  • Ensayo de fase I de MGN1703, agonista del receptor de tipo Toll 9, con ipilimumab, para pacientes con cánceres avanzados, incluido el melanoma (NCT02668770).

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