Inmunoterapia en linfoma

¿De qué manera la inmunoterapia en linfoma está cambiando el pronóstico para los pacientes?

Revisado por:

Joshua D. Brody, MD
Icahn School of Medicine at Mount Sinai

La inmunoterapia en linfoma brinda múltiples opciones de tratamiento para adultos y niños, incluidos inhibidores de puntos de control y terapia celular adoptiva. 

El linfoma es un tipo de cáncer que surge en las células del sistema inmunitario que combaten infecciones, denominadas linfocitos (un tipo de glóbulos blancos que se produce en la médula ósea). Los linfocitos circulan el cuerpo a través de la sangre y del sistema linfático. Los ganglios linfáticos, una estructura clave del sistema linfático, se encuentran en todo el cuerpo y filtran la linfa para eliminar partículas extrañas. Cuando se encuentran bacterias y otros invasores en la linfa, los linfocitos se multiplican dentro de los ganglios linfáticos, incluyendo las células agresoras naturales (NK), los linfocitos T y las células B.

El linfoma es uno de los principales cánceres que afectan a niños y adultos jóvenes. Los dos tipos principales son:

  • Linfoma de Hodgkin, que afecta solo cerca del 10 % de los pacientes diagnosticados
  • Linfoma no Hodgkin (LNH), que representa la gran mayoría (90 %) de los diagnósticos de linfoma

El linfoma de Hodgkin tiene varias características que lo distinguen del LNH, incluida la presencia de células de Reed-Sternberg. Estas son células cancerosas grandes con aspecto diferente, nombradas en honor a los científicos que las identificaron por primera vez. El linfoma de Hodgkin se considera uno de los tipos de cáncer que mejor responden al tratamiento.

El linfoma no Hodgkin representa un grupo de múltiples enfermedades que se distinguen por las características de las células cancerosas asociadas a cada tipo de enfermedad. La mayoría de las personas con LNH tienen un tipo de célula B (alrededor del 85 %). Las demás tienen un linfoma con un tipo de linfocito T o un tipo de linfocito citolítico natural (NK). Si bien el linfoma no Hodgkin constituye un diagnóstico de cáncer más agresivo, algunos pacientes con LNH de rápido crecimiento pueden curarse completamente. Los tratamientos para el LNH de crecimiento lento son efectivos para estabilizar la enfermedad por largos períodos de tiempo.

Se estima que cada año se diagnostica linfoma a 590.000 personas en todo el mundo y a 90.000 en los Estados Unidos, y causa unas 270.000 muertes a nivel mundial y 21.000 en los Estados Unidos.

Opciones de tratamiento del linfoma

El tratamiento del linfoma depende del tipo de linfoma diagnosticado (p. ej., linfoma de Hodgkin versus linfoma no Hodgkin) y del estadio de la enfermedad. La quimioterapia, la radioterapia o combinaciones de ambas se usan normalmente para tratar ambos tipos de linfoma. El tratamiento con células madre es una opción cuando los tratamientos iniciales resultan ineficaces. La radioterapia se utiliza con menos frecuencia y típicamente cuando la enfermedad está ubicada en una sola parte del cuerpo.

La inmunoterapia es un tipo de tratamiento que aprovecha el sistema inmunitario del paciente para ayudar a eliminar las células cancerosas. Actualmente hay diez y cinco opciones de inmunoterapia aprobadas por la FDA para el linfoma.

Anticuerpos dirigidos

  • Brentuximab vedotina (Adcetris®): conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a CD30, que suministra fármacos tóxicos a tumores; aprobado para subgrupos de pacientes con linfoma de Hodgkin o no Hodgkin, incluso como tratamiento de primera línea
  • Ibritumomab tiuxetán (Zevalin®): conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a CD20, que suministra fármacos tóxicos a tumores; aprobado para subgrupos de pacientes con linfoma no Hodgkin
  • Loncastuximab tesirine​ (Zynlonta®): conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a CD19, que suministra fármacos tóxicos a tumores; aprobado para subgrupos de pacientes con linfoma no Hodgkin
  • Mogamulizumab (Poteligeo®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía CCR4; aprobado para subgrupos de pacientes con dos tipos raros de linfomas no Hodgkin (micosis fungoide y síndrome de Sézary) que afectan la piel
  • Obinutuzumab (Gazyva®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía CD20; aprobado para subgrupos de pacientes con linfoma no Hodgkin, incluso como tratamiento de primera línea
  • Polatuzumab vedotina (Polivy®): conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a CD79b, que suministra fármacos tóxicos a tumores; aprobado para subgrupos de pacientes con linfoma no Hodgkin
  • Rituximab (Rituxan®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía CD20; aprobado para subgrupos de pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) CD20 positivo, incluso como tratamiento de primera línea
  • Tafasitamab-cxix (Monjuvi®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía CD19; aprobado para subgrupos de pacientes con linfoma no Hodgkin

Inmunomoduladores

  • Nivolumab (Opdivo®:): inhibidor de puntos de control dirigido a la vía PD-1/PD-L1; aprobado para subgrupos de pacientes con linfoma de Hodgkin clásico
  • Pembrolizumab (Keytruda®): inhibidor de puntos de control dirigido a la vía PD-1/PD-L1; aprobado para subgrupos de pacientes con linfoma de Hodgkin clásico
  • Interferón alfa-2b (Intron A®): citocina dirigida a la vía IFNAR1/2; aprobada para subgrupos de pacientes con linfoma folicular

Terapia celular adoptiva

  • Axicabtagén ciloleucel (Yescarta®): inmunoterapia con células CAR T dirigida a CD19; aprobada para subgrupos de pacientes con linfoma no Hodgkin
  • Brexucabtagén autoleucel (Tecartus™):  inmunoterapia con células CAR T dirigida a CD19, aprobada para subgrupos de pacientes con linfoma de células del manto
  • Lisocabtagene maraleucel (Breyanzi®): inmunoterapia con células CAR T dirigida a CD19; aprobada para subgrupos de pacientes con linfoma
  • Tisagenlecleucel (Kyrmriah®): inmunoterapia con células CAR T dirigida a CD19; aprobada para subgrupos de niños y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda (LLA)

Actualmente se están probando nuevas inmunoterapias mediante ensayos clínicos de linfoma y varias han demostrado resultados más que positivos, tanto para niños como para adultos.

Impacto del CRI en el linfoma

Los científicos financiados por el CRI se dedican a investigar más las causas y el tratamiento inmunoterapéutico del linfoma de Hodgkin y no Hodgkin en todos los subtipos y estadios. Ejemplos de nuestro impacto en el linfoma:

Vea las investigaciones que estamos financiando sobre cáncer de linfoma. Con su ayuda, podremos financiar más investigaciones, transformar la manera de tratar el linfoma y salvar más vidas.

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Cifras de Linfoma

90 % Linfoma no Hodgkin

60 % tasa de supervivencia relativa general a 10 años de pacientes con linfoma no Hodgkin

590 mil nuevos diagnósticos al año en el mundo

Objetivos de los ensayos clínicos en linfoma

Descubra las diferentes proteínas, vías y plataformas que los científicos y médicos están buscando para desarrollar nuevos tratamientos contra el cáncer. Utilice esta información para evaluar sus opciones de ensayos clínicos.

Los anticuerpos dirigidos son proteínas producidas por el sistema inmunitario, que se pueden modificar para activar marcadores específicos en las células cancerosas a fin de alterar la actividad cancerosa, especialmente su crecimiento incontrolado. Los conjugados anticuerpos-fármacos (ADC) contienen fármacos oncológicos que pueden dirigirse a los tumores. Los anticuerpos captadores biespecíficos de linfocitos T (BiTE) unen las células cancerosas y los linfocitos T para ayudar al sistema inmunitario a responder con mayor rapidez y eficacia. Entre los blancos de anticuerpos que se están evaluando en ensayos clínicos sobre el linfoma se incluyen:

  • BCMA: importante receptor transmisor de señales que se encuentra principalmente en las células B maduras; a menudo se expresa mediante células de linfoma y mieloma
  • CD19: receptor que se encuentra en la superficie de casi todas las células inmunitarias B que influye en su crecimiento, desarrollo y actividad; a menudo se expresa por células de leucemia, linfoma y mieloma
  • CD20: receptor que se encuentra en la superficie de las células inmunitarias B durante su desarrollo; a menudo se expresa mediante células de leucemia, linfoma y mieloma
  • CD22: receptor que se encuentra principalmente en la superficie de células inmunitarias B maduras; a menudo se expresa con células de leucemia y linfoma
  • CD25 (también conocido como IL2-R):  receptor de citocinas que participa en el crecimiento y la expansión de células inmunitarias; a menudo se expresa mediante células de leucemia y linfoma
  • CD30: receptor que se expresa en determinados tipos de células inmunitarias activadas; a menudo se expresa mediante células de leucemia y linfoma
  • CD37: proteína que se encuentra en muchos tipos de células inmunitarias, que a menudo se expresa mediante células de leucemia y linfoma
  • CD52: proteína que se encuentra en la superficie de células inmunitarias maduras, así como en otros tipos de células
  • CD123 (también llamado IL-3R): receptor que se encuentra en células inmunitarias y que participa en la proliferación y diferenciación; a menudo se expresa mediante células de leucemia y linfoma
  • EGFR: vía que controla el crecimiento celular y que con frecuencia muta en cáncer
  • HER2: vía que controla el crecimiento celular; normalmente presenta expresión aumentada en el cáncer y se asocia con la metástasis
  • SLAMF7: proteína superficial que se encuentra en las células plasmáticas; con frecuencia se expresa mediante células de linfoma y mieloma
  • VEGF/VEGF-R: vía que puede promover la formación de vasos sanguíneos en tumores

Las vacunas contra el cáncer están diseñadas para provocar una respuesta inmunitaria frente a antígenos específicos del tumor o asociados al tumor, estimulando al sistema inmunitario a atacar las células cancerosas que contienen esos antígenos. Pueden elaborarse a partir de diversos componentes como células, proteínas, ADN, virus, bacterias y moléculas pequeñas. Entre los blancos de vacunas contra el cáncer que se están evaluando en ensayos clínicos del linfoma se incluyen:

  • Neoantígenos personalizados: estas proteínas anormales surgen de mutaciones y se expresan exclusivamente mediante células tumorales
  • Survivina: proteína que puede evitar la muerte celular y presenta expresión aumentada en varios tipos de células cancerosas
  • Antígenos asociados al tumor (TAA): proteínas que suelen expresarse a niveles anormalmente elevados en las células tumorales y pueden usarse para atacarlas. También pueden encontrarse en las células normales a niveles más bajos
  • WT1: proteína que suele mutar y se expresa de manera anormal en pacientes con cáncer, especialmente con tumor de Wilms (WT)

La terapia celular adoptiva consiste en extraer células inmunitarias del paciente, expandirlas o bien modificarlas, y luego volver a introducirlas en el paciente para que puedan buscar y eliminar las células cancerosas. En la terapia con células CAR T, se modifican los linfocitos T y se les agrega receptores de antígenos quiméricos (CAR) que les permiten combatir mejor el cáncer. Los linfocitos citolíticos naturales y los linfocitos infiltrados en el tumor (TIL) también pueden potenciarse y volver a introducirse en el paciente. Entre los blancos de las inmunoterapias con células que se están evaluando en ensayos clínicos del linfoma se incluyen:

  • CD19: receptor que se encuentra en la superficie de casi todas las células inmunitarias B que influye en su crecimiento, desarrollo y actividad; a menudo se expresa por células de leucemia, linfoma y mieloma
  • CD20: receptor que se encuentra en la superficie de las células inmunitarias B durante su desarrollo; a menudo se expresa mediante células de leucemia, linfoma y mieloma
  • CD22: receptor que se encuentra principalmente en la superficie de células inmunitarias B maduras; a menudo se expresa con células de leucemia y linfoma
  • CD30: receptor que se expresa en determinados tipos de células inmunitarias activadas; a menudo se expresa mediante células de leucemia y linfoma
  • CD123 (también llamado IL-3R): receptor que se encuentra en las células inmunitarias y participa en la proliferación y diferenciación celular; con frecuencia se expresa mediante células de leucemia y linfoma
  • Antígenos del virus de Epstein-Barr (VEB): proteínas víricas extrañas expresadas por células cancerosas infectadas con el VEB
  • EGFR: vía que controla el crecimiento celular y que con frecuencia muta en cáncer
  • HER2: vía que controla el crecimiento celular; normalmente presenta expresión aumentada en el cáncer y se asocia con la metástasis
  • Antígenos MAGE: los genes que producen estas proteínas normalmente se desactivan en las células adultas, pero pueden reactivarse en las células cancerosas, marcándolas como anómalas para el sistema inmunitario
  • NY-ESO-1: proteína normalmente producida solo antes del nacimiento, pero que a menudo se expresa de manera anormal en el cáncer
  • WT1: proteína que suele mutar y se expresa de manera anormal en pacientes con cáncer, especialmente con tumor de Wilms (WT)

Los inmunomoduladores manejan los «frenos» y los «aceleradores» del sistema inmunitario. Los inhibidores de puntos de control actúan sobre las moléculas de las células inmunitarias para desencadenar respuestas inmunitarias nuevas frente al cáncer, o mejorar las existentes. Las citocinas regulan la maduración, el crecimiento y la capacidad de respuesta de las células inmunitarias. Los adyuvantes pueden estimular vías para brindar una protección más prolongada o producir más anticuerpos. Entre los blancos de inmunomoduladores que se están evaluando en ensayos clínicos del linfoma se incluyen:

  • CD47: esta proteína superficial actúa enviando un mensaje «no me comas» que evita que células inmunitarias ingieran el cáncer; el bloqueo de CD47 puede permitirles realizar su labor
  • CD137 (también llamado 4-1BB): la activación de esta vía coestimuladora puede ayudar a promover el crecimiento, la supervivencia y la actividad de los linfocitos T citotóxicos
  • CSF1/CSF1R: el bloqueo de esta vía puede ayudar a reprogramar los macrófagos tumorales
  • CTLA-4: el bloqueo de esta vía puede ayudar a promover la expansión y diversificación de los linfocitos T citotóxicos
  • CXCR4: el bloqueo de esta vía puede promover la migración y el reclutamiento de células inmunitarias
  • GITR: la activación de esta vía puede ayudar a evitar la inmunosupresión y aumentar la supervivencia de los linfocitos T citotóxicos
  • ICOS: la activación de esta vía coestimuladora en los linfocitos T puede ayudar a mejorar las respuestas inmunitarias frente al cáncer
  • IDO: el bloqueo de la actividad de esta enzima puede ayudar a evitar la supresión de los linfocitos T citotóxicos
  • LAG3: el bloqueo de esta vía puede ayudar a evitar la supresión de los linfocitos T citotóxicos
  • OX40: la activación de esta vía coestimuladora puede ayudar a favorecer la supervivencia de los linfocitos T
  • PD-1/PD-L1: el bloqueo de esta vía puede ayudar a evitar que las linfocitos T citotóxicos se «agoten» y a reanudar la actividad de los linfocitos T ya agotados
  • STAT3: la activación de esta proteína intracelular transmisora de señales puede ayudar a estimular las respuestas inmunitarias adaptativas
  • STING: la activación de esta proteína en la vía de detección del ADN puede ayudar a estimular las respuestas inmunitarias frente a amenazas como los virus y el cáncer
  • Receptores de tipo Toll (TLR): la activación de estos receptores inmunitarios innatos puede ayudar a estimular respuestas similares a las de las vacunas frente a tumores

La terapia vírica oncolítica utiliza los virus que, con frecuencia, se modifican para infectar células tumorales y hacer que se autodestruyan. Esto puede atraer la atención de células inmunitarias para eliminar el tumor principal y, potencialmente, otros tumores del cuerpo. Entre las plataformas virales que se están evaluando en ensayos clínicos de linfoma se encuentran:

  • Adenovirus: familia de virus comunes que pueden causar una amplia gama de efectos generalmente leves, como dolor de garganta, fatiga y síntomas como de resfriado
  • Virus del herpes simple: virus que puede causar la formación de llagas en la boca y los genitales
  • Virus de la estomatitis vesicular: virus que pertenece a la misma familia que el virus de la rabia; puede causar síntomas similares a la gripe en humanos

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