Inmunoterapia en cáncer colorrectal

¿De qué manera la inmunoterapia en cáncer colorrectal está cambiando el pronóstico de los pacientes?

Revisado por:

Luis A. Diaz Jr., MD
Memorial Sloan Kettering Cancer Center

La inmunoterapia en cáncer colorrectal puede ser eficaz, especialmente en casos en que los tumores presentan alta inestabilidad microsatelital.

El cáncer colorrectal, que abarca el cáncer de colon y el cáncer de recto, comienza en el tejido que recubre el colon o el recto y tiene la capacidad de diseminarse a otros sistemas de órganos y ganglios linfáticos. Más del 95 % de los cánceres colorrectales son adenocarcinomas, un tipo de tumor que se origina en las glándulas mucosas del colon o del recto. Recientemente, se ha comenzado a reconocer el papel del síndrome de Lynch, un trastorno genético hereditario, en el desarrollo del cáncer colorrectal. Se estima que el síndrome de Lynch produce alrededor de 5.000 nuevos casos de cáncer colorrectal al año en los Estados Unidos.

El cáncer colorrectal es el tercer tipo de cáncer más común en los Estados Unidos y el segundo más mortal. Se estima que cada año se diagnostica cáncer colorrectal a 1,8 millones personas en todo el mundo y a 150.000 en los Estados Unidos, y causa unas 900.000 muertes a nivel mundial y 53.000 en los Estados Unidos.

Aunque las tasas globales de mortalidad e incidencia entre hombres y mujeres han disminuido en las últimas dos décadas, en gran medida debido a las pruebas diagnósticas que detectan enfermedades en estadios tempranos, dada la subutilización de estas pruebas diagnósticas solo el 40 % de los cánceres colorrectales se diagnostican en etapa temprana, a pesar de la tasa de supervivencia tan favorable del 90 %. Por lo tanto, se necesitan con urgencia nuevos tratamientos para el cáncer colorrectal.

Opciones de tratamiento del cáncer colorrectal

Los tratamientos tradicionales para el cáncer colorrectal incluyen quimioterapia, radioterapia y cirugía. La inmunoterapia es un tipo de tratamiento que aprovecha el sistema inmunitario del paciente para ayudar a eliminar las células cancerosas. Hay varias opciones de inmunoterapia aprobadas por la FDA para el cáncer colorrectal, incluidos tumores con alta inestabilidad microsatelital (IMS-alta) o con reparación de desajuste de ADN deficiente (dMMR).

Anticuerpos dirigidos

  • Bevacizumab (Avastin®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía VEGF/VEGFR, que inhibe el crecimiento de los vasos sanguíneos tumorales; aprobado para subgrupos de pacientes con cáncer colorrectal avanzado, incluso como tratamiento de primera línea
  • Cetuximab (Erbitux®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía EGFR; aprobado para subgrupos de pacientes con cáncer colorrectal avanzado EGFR positivo, incluso como tratamiento de primera línea
  • Panitumumab(Vectibix®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía EGFR; aprobado para subgrupos de pacientes con cáncer colorrectal avanzado, EGFR positivo
  • Ramucirumab (Cyramza®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía VEGF/VEGFR2, que inhibe el crecimiento de los vasos sanguíneos tumorales; aprobado para subgrupos de pacientes con cáncer colorrectal avanzado, incluso como tratamiento de primera línea

Inmunomoduladores

  • Dostarlimab (Jemperli): un inhibidor del punto de control que se dirige a la vía PD-1 / PD-L1; aprobado para subconjuntos de pacientes con cáncer de colorrectalavanzado que tiene deficiencia de reparación de errores de emparejamiento del ADN (dMMR)
  • Ipilimumab (Yervoy®): inhibidor de puntos de control dirigido a la vía CTLA-4; aprobado con nivolumab (Opdivo®) para subgrupos de pacientes con cáncer colorrectal avanzado con alta inestabilidad microsatelital (IMS-alta)
  • Nivolumab (Opdivo®): inhibidor de puntos de control dirigido a la vía PD-1/PD-L1; aprobado con ipilimumab (Yervoy®) para subgrupos de pacientes con cáncer colorrectal avanzado con alta inestabilidad microsatelital (IMS-alta)
  • Pembrolizumab (Keytruda®): un inhibidor del punto de control que se dirige a la vía PD-1 / PD-L1; aprobado para subconjuntos de pacientes con cáncer de colorrectal avanzado que tiene alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H), deficiencia de reparación de errores de emparejamiento del ADN (dMMR) o alta carga mutacional tumoral (TMB-H)

Muchas inmunoterapias prometedoras para el tratamiento de otros tipos de cáncer se encuentran actualmente en etapa de ensayo clínico para el cáncer colorrectal.

Impacto del CRI en el cáncer colorrectal

El CRI tiene una larga trayectoria de apoyo a la investigación científica para el desarrollo de tratamientos del cáncer colorrectal, y ha sido testigo de muchos hallazgos importantes que han hecho de la inmunoterapia un enfoque prometedor para el tratamiento de esta enfermedad.

  • Un estudio histórico realizado en 1998 por el Dr. Haruo Ohtani, proporcionó las primeras pruebas de que los tratamientos de inmunoterapia pueden funcionar como catalizadores o fortalecedores para generar estados inmunológicos ideales que podrían extender la vida de los pacientes con cáncer colorrectal.
  • El reciente desarrollo de la herramienta Immunoscore, por Jérôme Galon, Ph. D., una nueva manera de clasificar los tumores, predice mejor la tasa de recaída y supervivencia en pacientes con cáncer colorrectal, brindando información esencial sobre el pronóstico con el potencial de mejorar la confianza de las decisiones clínicas y la estratificación racional del tratamiento del paciente.
  • En una investigación del Dr. Dirk Jäger, miembro de la red de ensayos clínicos del CRI de la Universidad de Heidelberg, Alemania, se explicó la relación entre los parámetros inmunitarios y el pronóstico en el cáncer colorrectal.
  • En un estudio, el Dr. Eran Elinav, Ph. D., quien fue becario de posdoctorado del CRI, junto con Till Strowig, Ph. D., anterior investigador de predoctorado del CRI, demostraron que las deficiencias en la caspasa-1, enzima responsable por la activación y maduración de moléculas inflamatorias inmunitarias, dieron lugar a una mayor formación de tumores en un modelo de cáncer colorrectal asociado a colitis.
  • El Clinical Accelerator del CRI patrocina actualmente un ensayo de inmunoterapia (NCT02963831) que estudia la combinación de un inhibidor de puntos de control PD-L1 y un virus oncolítico en pacientes con cáncer colorrectal avanzado, dirigido por los doctores Kunle Odunsi, Ph. D., del Roswell Park Comprehensive Cancer Center, y Dmitriy Zamarin, Ph. D., del Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Conozca los fondos destinados actualmente por el CRI a estudios sobre el cáncer colorrectal en nuestro directorio de financiamientos.

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Cifras de Cáncer colorrectal

3.er cáncer más común en Estados Unidos

>95 % de los casos de cáncer colorrectal son adenocarcinomas

1,8 millones de nuevos diagnósticos cada año en el mundo

Objetivos de los ensayos clínicos en cáncer colorrectal

Descubra las diferentes proteínas, vías y plataformas que los científicos y médicos están buscando para desarrollar nuevos tratamientos contra el cáncer. Utilice esta información para evaluar sus opciones de ensayos clínicos.

Los anticuerpos dirigidos son proteínas producidas por el sistema inmunitario, que se pueden modificar para activar marcadores específicos (antígenos) en las células cancerosas a fin de alterar la actividad cancerosa, especialmente su crecimiento incontrolado. Los conjugados anticuerpos-fármacos (ADC) contienen fármacos oncológicos que pueden dirigirse a los tumores. Los anticuerpos captadores biespecíficos de linfocitos T (BiTE) unen las células cancerosas y los linfocitos T para ayudar al sistema inmunitario a responder con mayor rapidez y eficacia. Entre los blancos de anticuerpos que se están evaluando en ensayos clínicos de cáncer colorrectal se incluyen:

  • Angiopoyetina: vía que puede promover el crecimiento de los vasos sanguíneos en tumores
  • DLL/Notch: vía que puede promover el crecimiento celular
  • EGFR: vía que controla el crecimiento celular y que con frecuencia muta en cáncer
  • HER2: vía que controla el crecimiento celular; normalmente presenta expresión aumentada en el cáncer y se asocia con la metástasis
  • TROP2: proteína que normalmente presenta expresión aumentada en el cáncer y parece contribuir a la autorregeneración, proliferación, invasión y supervivencia de las células cancerosas
  • VEGF/VEGF-R: vía que puede promover la formación de vasos sanguíneos en los tumores

Las vacunas contra el cáncer están diseñadas para provocar una respuesta inmunitaria frente a antígenos específicos del tumor o asociados al tumor, estimulando al sistema inmunitario a atacar las células cancerosas que contienen esos antígenos. Pueden elaborarse a partir de diversos componentes como células, proteínas, ADN, virus, bacterias y moléculas pequeñas. Entre los blancos de vacunas contra el cáncer que se están evaluando en ensayos clínicos de cáncer colorrectal se incluyen:

  • 5T4: antígeno que a menudo se expresa en diferentes tipos de cáncer
  • CEA: proteína que participa en la adhesión celular, normalmente producida solo antes del nacimiento; a menudo se expresa de manera anormal en el cáncer y es posible que contribuya a la metástasis
  • Antígenos relacionados con el virus del papiloma humano (VPH): proteínas víricas extrañas que se expresan mediante células cancerosas infectadas con el VPH
  • MUC-1: glucoproteína que comúnmente presenta expresión aumentada en el cáncer
  • P53: proteína supresora de tumores que suele mutar y presenta expresión aumentada y disfuncional en el cáncer
  • Neoantígenos personalizados: estas proteínas anormales surgen de mutaciones específicas del paciente y se expresan exclusivamente mediante células tumorales
  • Survivina: proteína que puede evitar la muerte celular y presenta expresión aumentada en varios tipos de células cancerosas
  • Telomerasa: enzima que ayuda a proteger la salud del ADN celular, utilizada por las células cancerosas para volverse inmortales
  • Antígenos asociados al tumor (TAA): proteínas que suelen expresarse a niveles anormalmente elevados en las células tumorales y pueden usarse para atacarlas. También pueden encontrarse en las células normales a niveles más bajos

La terapia celular adoptiva consiste en extraer células inmunitarias del paciente, expandirlas o bien modificarlas, y luego volver a introducirlas en el paciente para que puedan buscar y eliminar las células cancerosas. En la terapia con células CAR T, se modifican los linfocitos T y se les agrega receptores de antígenos quiméricos (CAR) que les permiten combatir mejor el cáncer. Los linfocitos citolíticos naturales y los linfocitos infiltrados en el tumor (TIL) también pueden potenciarse y volver a introducirse en el paciente. Entre los blancos de las inmunoterapias con células que se están evaluando en ensayos clínicos del cáncer colorrectal se incluyen:

  • CEA: proteína que participa en la adhesión celular, normalmente producida solo antes del nacimiento, pero que a menudo se expresa de manera anómala en el cáncer y es posible que contribuya a la metástasis

Los inmunomoduladores manejan los «frenos» y los «aceleradores» del sistema inmunitario. Los inhibidores de puntos de control actúan sobre las moléculas de las células inmunitarias para desencadenar respuestas inmunitarias nuevas frente al cáncer, o mejorar las existentes. Las citocinas regulan la maduración, el crecimiento y la capacidad de respuesta de las células inmunitarias. Los adyuvantes pueden estimular vías para brindar una protección más prolongada o producir más anticuerpos. Entre los blancos de inmunomoduladores que se están evaluando en ensayos clínicos de cáncer colorrectal se incluyen:

  • CD40: la activación de esta vía coestimuladora puede poner en marcha respuestas inmunitarias adaptativas
  • CD73 o A2AR: el bloqueo de estas vías puede ayudar a evitar la producción de adenosina inmunosupresora
  • CD137 (también llamado 4-1BB): la activación de esta vía coestimuladora puede ayudar a promover el crecimiento, la supervivencia y la actividad de los linfocitos T citotóxicos
  • CSF1/CSF1R: el bloqueo de esta vía puede ayudar a reprogramar los macrófagos tumorales
  • CTLA-4: el bloqueo de esta vía puede ayudar a promover la expansión y diversificación de los linfocitos T citotóxicos
  • GITR: la activación de esta vía puede ayudar a evitar la inmunosupresión y aumentar la supervivencia de los linfocitos T citotóxicos
  • ICOS: la activación de esta vía coestimuladora en los linfocitos T puede ayudar a mejorar las respuestas inmunitarias frente al cáncer
  • IDO: el bloqueo de la actividad de esta enzima puede ayudar a evitar la supresión de los linfocitos T citotóxicos
  • IL-2/IL-2R: la activación de esta vía de citocinas puede ayudar a estimular el crecimiento y la expansión de los linfocitos T citotóxicos
  • LAG3: el bloqueo de esta vía puede ayudar a evitar la supresión de los linfocitos T citotóxicos
  • OX40: la activación de esta vía coestimuladora puede ayudar a favorecer la supervivencia de los linfocitos T
  • PD-1/PD-L1: el bloqueo de esta vía puede ayudar a evitar que los linfocitos T citotóxicos se «agoten» y a reanudar la actividad de los linfocitos T agotados
  • STAT3: la activación de esta proteína intracelular transmisora de señales puede ayudar a estimular las respuestas inmunitarias adaptativas
  • Receptores de tipo Toll (TLR): la activación de estos receptores inmunitarios innatos puede ayudar a estimular respuestas similares a las de las vacunas frente a tumores

La terapia vírica oncolítica utiliza los virus que, con frecuencia, se modifican para infectar células tumorales y hacer que se autodestruyan. Esto puede atraer la atención de células inmunitarias para eliminar el tumor principal y, potencialmente, otros tumores del cuerpo. Entre las plataformas virales que se están evaluando en ensayos clínicos de cáncer colorrectal se encuentran:

  • Adenovirus: familia de virus comunes que pueden causar una amplia gama de efectos generalmente leves, como dolor de garganta, fatiga y síntomas como de resfriado
  • Virus del herpes simple: virus que puede causar la formación de llagas en la boca y los genitales
  • Virus de la enfermedad de Newcastle: virus presente principalmente en las aves; puede causar conjuntivitis leve y síntomas similares a la gripe en humanos
  • Reovirus: familia de virus que puede afectar el tracto gastrointestinal y respiratorio en una serie de especies animales

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