Inmunoterapia en cáncer infantil

¿De qué manera la inmunoterapia está cambiando el pronóstico de los niños con cáncer?

Revisado por:

Alex Huang, MD
Case Western Reserve University y UH Rainbow Babies & Children’s Hospital

La inmunoterapia en cáncer infantil se muestra prometedora en algunos cánceres y sin los efectos secundarios negativos a largo plazo que pueden acompañar a los tratamientos convencionales.

A nivel mundial, aproximadamente cada dos minutos se diagnostica cáncer a jóvenes menores de 20 años, lo que afecta a unos 300.000 niños y adolescentes al año. Aunque los jóvenes se vean afectados por varios de los mismos tipos de cáncer que los adultos, las formas en que se desarrollan y los tratamientos pueden ser drásticamente diferentes por varias razones.

La mayoría de los cánceres que afectan a los jóvenes son células precursoras, conocidas como células «blásticas». Las células blásticas son importantes en la formación de nuestros tejidos corporales, incluidos nuestros glóbulos sanguíneos, células inmunitarias, huesos, ojos y cerebros.

Los tipos más comunes de cáncer en niños menores de 15 años son:

  • leucemia linfocítica aguda
  • tumor cerebral
  • neuroblastoma
  • linfoma no Hodgkin

Los tipos más comunes de cáncer en adolescentes de 15 a 19 años son:

  • tumor cerebral
  • linfoma de Hodgkin
  • cáncer de tiroides
  • tumores de células germinales testiculares

Entre las personas menores de 20 años, el cáncer causa más muertes que cualquier otra enfermedad en los Estados Unidos, donde solo los traumatismos son responsables de más muertes en este grupo. Se diagnosticará cáncer a aproximadamente 1 de cada 285 personas en los Estados Unidos antes de los 20 años, y la edad promedio de diagnóstico es seis años.

Las tasas de supervivencia de estos diferentes tipos de cáncer varían, pero, en general, la mayoría de los jóvenes diagnosticados pueden sobrevivir a largo plazo gracias a los avances en los tratamientos de las últimas décadas, incluidas las terapias basadas en la respuesta inmunitaria.

Los tratamientos actuales ayudan a la mayoría de los niños y adolescentes a superar el cáncer, pero esa supervivencia suele tener un costo, ya que estos tratamientos pueden causar daños a largo plazo que podrán afectar a estos pacientes por el resto de sus vidas. Con los nuevos métodos de inmunoterapia, ahora existe la esperanza de que los pacientes jóvenes puedan tratarse no solo de manera más eficaz, sino también, debido a la especificidad del sistema inmunitario, de manera de prevenir los efectos secundarios negativos que pueden resultar de los tratamientos convencionales.

Opciones de tratamiento del cáncer infantil

La cirugía, la radioterapia y la quimioterapia son opciones de tratamiento comunes para los cánceres infantiles. Si bien la quimioterapia y la radioterapia han mejorado la supervivencia de los niños con cáncer en las últimas décadas y son eficaces para aproximadamente el 80 % de los pacientes jóvenes, esos tratamientos suelen generar efectos secundarios negativos a largo plazo. Los trasplantes de células madre ya resultaron útiles para pacientes jóvenes con neuroblastoma, leucemia y linfoma, y hay muchos esfuerzos en curso para mejorar este método de tratamiento.

La inmunoterapia es un tipo de tratamiento que aprovecha el sistema inmunitario del paciente para ayudar a eliminar las células cancerosas. Actualmente hay cinco opciones de inmunoterapia aprobadas por la FDA para el cáncer infantil:

Anticuerpos dirigidos

  • Blinatumomab (Blincyto®): anticuerpo biespecífico dirigido a CD19 en células tumorales y CD3 en linfocitos T; aprobado para subgrupos de niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA)
  • Dinutuximab (Unituxin®): anticuerpo monoclonal dirigido a la vía GD2; aprobado para subgrupos de pacientes pediátricos con neuroblastoma

Inmunomoduladores

  • Ipilimumab (Yervoy®): inhibidor de puntos de control dirigido a la vía CTLA-4; aprobado para subgrupos de pacientes pediátricos con melanoma avanzado
  • Pembrolizumab (Keytruda®): inhibidor de puntos de control dirigido a la vía PD-1; aprobado para subgrupos de pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin clásico

Terapia celular adoptiva

  • Tisagenlecleucel AKA CAR T 19 (KYMRIAH®): inmunoterapia con células CAR T dirigida a CD19; aprobada para subgrupos de pacientes pediátricos con leucemia avanzada

Hay varias inmunoterapias en evaluación en ensayos clínicos.

Impacto del CRI en el cáncer infantil

Hace varias décadas, menos de uno de cada diez niños diagnosticados con cáncer sobrevivía a largo plazo. Ahora, la supervivencia es casi del 80 %. Los trasplantes de células madre, una forma de inmunoterapia, han sido fundamentales para mejorar las tasas de supervivencia del cáncer infantil. Sin embargo, estos trasplantes, así como un anticuerpo inmunoterapéutico aprobado para el neuroblastoma pediátrico (forma de tumor de células nerviosas), se usan combinados con quimioterapia, lo que puede generar efectos secundarios de debilidad a largo plazo en estos pacientes jóvenes, incluida la enfermedad injerto contra huésped (EICH).

Para ayudar a resolver este problema, el CRI invierte en un abanico de proyectos que podrían mejorar las opciones de tratamiento. Algunos investigadores están estudiando maneras eficaces de realizar trasplantes sin necesidad de quimioterapia, al tiempo que otros comparten nuevas perspectivas sobre la relación entre el cáncer y el sistema inmunitario que podrían conducir a enfoques completamente nuevos que mejoren los resultados y la seguridad.

  • El Dr. Carl H. June, de la Universidad de Pennsylvania, ha dirigido ensayos clínicos que han tratado con éxito a pacientes jóvenes con células CAR T, como es el caso de Emily Whitehead, que superó su leucemia y permanece libre de cáncer.
  • Tres becarios de posdoctorado del CRI (Kevin C. Barry, Ph. D., de la Universidad de California, San Francisco; Sofia L. Novais de Oliveira, Ph. D., de la Universidad de Wisconsin-Madison, y el Dr. Kevin M. Sullivan, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington) junto con la profesora adjunta de medicina, Dra. Amy K. Kim, de la Universidad Johns Hopkins, están estudiando cómo la inmunoterapia podría ayudar a combatir el hepatocarcinoma fibrolamelar (FL-HCC), una forma rara de cáncer de hígado que afecta principalmente a jóvenes.
  • Mark P. Rubinstein, Ph. D., investigador del Programa CLIP del CRI (2016-2018), trabaja en la Universidad Médica de Carolina del Sur para mejorar la efectividad de los trasplantes de células madre, un tratamiento común en cánceres infantiles, suprimiendo la necesidad de eliminar el sistema inmunitario existente del paciente antes del tratamiento.
  • El Dr. Bradley Wayne Blaser, Ph. D., becario del programa Irvington Postdoctoral Fellow del CRI Irvington (2014-2016) en el Dana-Farber Cancer Institute, identificó los factores que promueven el injerto exitoso de células madre trasplantadas en modelos animales, que luego intentará traducir en enfoques mejorados para pacientes humanos.

Conozca los fondos destinados actualmente por el CRI a estudios sobre el cáncer infantil en nuestro directorio de financiamientos.

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Los anticuerpos dirigidos son proteínas producidas por el sistema inmunitario, que se pueden modificar para activar marcadores específicos (antígenos) en las células cancerosas a fin de alterar la actividad cancerosa, especialmente su crecimiento incontrolado. Los conjugados anticuerpos-fármacos (ADC) contienen fármacos oncológicos que pueden dirigirse a los tumores. Los anticuerpos captadores biespecíficos de linfocitos T (BiTE) unen las células cancerosas y los linfocitos T para ayudar al sistema inmunitario a responder con mayor rapidez y eficacia. Entre los blancos de anticuerpos que se están evaluando en ensayos clínicos de cáncer infantil se incluyen:

  • CD19: receptor que se encuentra en la superficie de casi todas las células B que influye en su crecimiento, desarrollo y actividad; a menudo se expresa mediante células de leucemia, linfoma y mieloma
  • CD20: receptor que se encuentra en la superficie de las células B durante su desarrollo; a menudo se expresa mediante células de leucemia, linfoma y mieloma
  • CD22: receptor que se encuentra principalmente en la superficie de células B maduras; a menudo se expresa mediante células de leucemia y linfoma
  • CD30: receptor que se expresa en determinados tipos de células inmunitarias activadas; a menudo se expresa mediante células de leucemia y linfoma
  • CD33: receptor de superficie que se encuentra en varios tipos de células inmunitarias; a menudo se expresa mediante células de leucemia
  • CD38: proteína de la superficie de células inmunitarias que participa en la transmisión de señales y adhesión celular; con frecuencia se expresa mediante células de leucemia y mieloma
  • CD52: proteína que se encuentra en la superficie de células inmunitarias maduras, así como en otros tipos de células
  • CD56: proteína que se encuentra tanto en neuronas como en linfocitos citolíticos naturales
  • DLL/Notch: vía que puede promover el crecimiento celular
  • EGFR: vía que controla el crecimiento celular y que con frecuencia muta en cáncer
  • GD2: vía que controla el crecimiento, la adhesión y la migración celular; con frecuencia presenta expresión aumentada inusual en las células cancerosas
  • HER2: vía que controla el crecimiento celular; normalmente presenta expresión aumentada en el cáncer y se asocia con la metástasis
  • PDGFRα: receptor de superficie que contribuye a estimular la división y el crecimiento celular
  • RANKL: proteína que participa en la regeneración y remodelación ósea; a menudo presenta expresión aumentada en el cáncer

Las vacunas contra el cáncer están diseñadas para provocar una respuesta inmunitaria frente a antígenos específicos del tumor o asociados al tumor, estimulando al sistema inmunitario a atacar las células cancerosas que contienen esos antígenos. Pueden elaborarse a partir de diversos componentes como células, proteínas, ADN, virus, bacterias y moléculas pequeñas. Entre los blancos de vacunas contra el cáncer que se están evaluando en ensayos clínicos de cáncer infantil se incluyen:

  • Antígenos de citomegalovirus (CMV): proteínas víricas extrañas expresadas mediante células cancerosas infectadas con CMV
  • HER2: vía que controla el crecimiento celular; normalmente presenta expresión aumentada en el cáncer y se asocia con la metástasis
  • Antígenos MAGE: los genes que producen estas proteínas normalmente se desactivan en las células adultas, pero las células cancerosas a menudo reactivan su expresión
  • NY-ESO-1: proteína normalmente producida solo antes del nacimiento, pero que a menudo se expresa de manera anormal en el cáncer
  • Neoantígenos personalizados: estas proteínas anormales surgen de mutaciones y se expresan exclusivamente mediante células tumorales
  • Survivina: proteína que puede evitar la muerte celular y presenta expresión aumentada en varios tipos de células cancerosas
  • WT1: proteína que suele mutar y se expresa de manera anormal en pacientes con cáncer, especialmente con tumor de Wilms (WT)

La terapia celular adoptiva consiste en extraer células inmunitarias del paciente, expandirlas o bien modificarlas, y luego volver a introducirlas en el paciente para que puedan buscar y eliminar las células cancerosas. En la terapia con células CAR T, se modifican los linfocitos T y se les agrega receptores de antígenos quiméricos (CAR) que les permiten combatir mejor el cáncer. Los linfocitos citolíticos naturales y los linfocitos infiltrados en el tumor (TIL) también pueden potenciarse y volver a introducirse en el paciente. Entre los blancos de las inmunoterapias con células que se están evaluando en ensayos clínicos del cáncer infantil se incluyen:

  • CD19: receptor que se encuentra en la superficie de casi todas las células B que influye en su crecimiento, desarrollo y actividad; a menudo se expresa mediante células de leucemia, linfoma y mieloma
  • CD22: receptor que se encuentra principalmente en la superficie de las células B maduras; a menudo se expresa mediante células de leucemia y linfoma
  • CD30: receptor que se expresa en determinados tipos de células inmunitarias activadas; a menudo se expresa mediante células de leucemia y linfoma
  • CD33: receptor de superficie que se encuentra en varios tipos de células inmunitarias; a menudo se expresa mediante células de leucemia
  • CD56: proteína que se encuentra tanto en las neuronas como en los linfocitos citolíticos naturales
  • CD123 (también llamado IL-3R): receptor que se encuentra en las células inmunitarias y participa en la proliferación y diferenciación celular; con frecuencia se expresa mediante células de leucemia y linfoma
  • Antígenos del virus de Epstein-Barr (VEB): proteínas víricas extrañas expresadas por células cancerosas infectadas con el VEB
  • EGFR: vía que controla el crecimiento celular y que con frecuencia muta en cáncer
  • GD2: vía que controla el crecimiento, la adhesión y la migración celular, y que con frecuencia presenta expresión aumentada inusual en las células cancerosas
  • HER2: vía que controla el crecimiento celular; normalmente presenta expresión aumentada en el cáncer y se asocia con la metástasis
  • NY-ESO-1: proteína normalmente producida solo antes del nacimiento, que a menudo se expresa de manera anormal en el cáncer
  • Antígenos asociados al tumor (TAA): proteínas que con frecuencia se expresan a niveles anormalmente elevados en las células tumorales y pueden usarse para atacarlas. También pueden encontrarse en las células normales a niveles más bajos
  • WT1: proteína que suele mutar y se expresa de manera anormal en pacientes con cáncer, especialmente con tumor de Wilms (WT)

Los inmunomoduladores manejan los «frenos» y los «aceleradores» del sistema inmunitario. Los inhibidores de puntos de control actúan sobre las moléculas de las células inmunitarias para desencadenar respuestas inmunitarias nuevas frente al cáncer, o mejorar las existentes. Las citocinas regulan la maduración, el crecimiento y la capacidad de respuesta de las células inmunitarias. Los adyuvantes pueden estimular vías para brindar una protección más prolongada o producir más anticuerpos. Entre los blancos de inmunomoduladores que se están evaluando en ensayos clínicos de cáncer de hígado se incluyen:

  • CD40: la activación de esta vía coestimuladora puede poner en marcha respuestas inmunitarias adaptativas
  • CTLA-4: el bloqueo de esta vía puede ayudar a promover la expansión y diversificación de los linfocitos T citotóxicos
  • CXCR4: el bloqueo de esta vía puede promover la migración y el reclutamiento de células inmunitarias
  • IDO: el bloqueo de la actividad de esta enzima puede ayudar a evitar la supresión de los linfocitos T citotóxicos
  • IL-2/IL-2R: la activación de esta vía de citocinas puede ayudar a estimular el crecimiento y la expansión de los linfocitos T citotóxicos
  • LAG3: el bloqueo de esta vía puede ayudar a evitar la supresión de los linfocitos T citotóxicos
  • PD-1/PD-L1: el bloqueo de esta vía puede ayudar a evitar que los linfocitos T citotóxicos se «agoten» y a reanudar la actividad de los linfocitos T ya agotados
  • Receptores de tipo Toll (TLR): la activación de estos receptores inmunitarios innatos puede ayudar a estimular respuestas similares a las de las vacunas frente a tumores

La terapia vírica oncolítica utiliza los virus que, con frecuencia, se modifican para infectar células tumorales y hacer que se autodestruyan. Esto puede atraer la atención de células inmunitarias para eliminar el tumor principal y, potencialmente, otros tumores del cuerpo. Entre las plataformas virales que se están evaluando en ensayos clínicos de cáncer infantil se encuentran:

  • Virus del herpes simple: virus que puede causar la formación de llagas en la boca y los genitales
  • Virus del sarampión: virus altamente contagioso que infecta las vías respiratorias y puede causar sarampión
  • Reovirus: familia de virus que pueden afectar el tracto gastrointestinal y respiratorio en una serie de especies animales

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