Análisis de sangre e inmunoterapia: nuevos métodos para diagnosticar y tratar a los pacientes con cáncer

Los análisis de sangre ofrecen increíbles posibilidades en la inmunoterapia contra el cáncer. Al permitir hacer el seguimiento de diversos factores, especialmente a nivel genético y genómico, estos análisis pueden brindar a los médicos amplios conocimientos sobre el cáncer de una persona y su salud inmunitaria.

En este seminario web, la Dra. Elsa Anagnostou, Ph. D., Investigadora Clínica del Clinical Accelerator del Cancer Research Institute en Johns Hopkins Medicine, explica la ciencia que apoya estos análisis de sangre, también conocidos como biopsias líquidas, y destaca las formas en que se están explorando en ensayos clínicos.

Entre otros trabajos, una aplicación que Anagnostou investiga en un estudio del CRI es si los análisis de sangre de ADN tumoral circulante (ADNtc) podrían permitir detectar antes las respuestas a la inmunoterapia en las personas, en comparación con las tecnologías de imagenología actuales. De ser así, podrían proporcionar a los médicos información más rápida que les permitiría adaptar sus enfoques de manera más eficaz. Estos análisis también pueden permitir un diagnóstico más temprano e identificar biomarcadores que sirvan a los médicos para saber qué estrategias tienen más probabilidades de funcionar para determinados individuos.

La Dra. Elsa Anagnostou dirige tanto el Thoracic Oncology Biorepository (Biodepósito de Oncología Torácica) como el Laboratorio de Oncología Molecular en Johns Hopkins y es profesora adjunta de oncología en el Centro Oncológico Sidney Kimmel.

La serie de seminarios web «La inmunoterapia y usted» es una producción del CRI presentada por nuestro redactor científico principal, Arthur N. Brodsky, Ph. D. La serie 2021 es posible gracias al generoso apoyo de Bristol Myers Squibb y Alkermes.

Consulte nuestra lista de reproducción de la serie de seminarios web La inmunoterapia y usted en YouTube o visite la página de seminarios web en nuestro sitio web para ver otros seminarios de esta serie.

TRANSCRIPCIÓN DEL SEMINARIO WEB

Arthur Brodsky, Ph. D.: ¡Hola a todos! Bienvenidos a la serie de seminarios web para pacientes del CRI, «La inmunoterapia y usted». En esta ocasión, yo soy su anfitrión. Soy el Dr. Arthur Brodsky, principal redactor científico del CRI, y durante el seminario web de hoy, nos centraremos en «Análisis de sangre e inmunoterapia: nuevos métodos para diagnosticar y tratar a los pacientes con cáncer».

Durante la próxima hora escucharemos a una de las principales especialistas en inmunoterapia sobre estas importantes e innovadoras tecnologías y sus posibles aplicaciones en la inmunoterapia. En particular, las compararemos con los métodos actuales y las posibles ventajas que ofrecen para lograr una detección más temprana de las respuestas a la inmunoterapia, y también para predecir qué terapias serán mejores para cada paciente, diagnosticar antes el cáncer y crear inmunoterapias personalizadas para los pacientes. Antes de comenzar, me gustaría agradecer rápidamente a nuestros generosos patrocinadores, Bristol Myers Squibb y Alkermes, quienes hicieron posible esta serie de seminarios web.

Ahora, tengo el placer de presentarles a la Dra. Elsa Anagnostou, directora del Thoracic Oncology Biorepository y codirectora del Molecular Tumor Board (Junta de tumores moleculares) en Johns Hopkins Medicine, así como profesora adjunta de oncología en el Centro Oncológico Integral Sidney Kimmel en Johns Hopkins. También dirige el Laboratorio de Oncología Molecular en Hopkins, donde busca comprender los factores genómicos de respuesta y resistencia a la inmunoterapia mediante el uso de herramientas de vanguardia para analizar la evolución inmunitaria y tumoral. Con ese fin, dirige, en este momento, un ensayo financiado por el CRI que explora si los análisis de sangre podrían permitir a los médicos detectar antes las respuestas de los pacientes a la inmunoterapia, lo que analizaremos a continuación.

Gracias por su presencia, Dra. Anagnostou.

Dra. Elsa Anagnostou, Ph. D.: Gracias, Arthur, por la amable presentación. Me gustaría agradecer al Cancer Research Institute por patrocinar este seminario web sobre la utilidad clínica de los análisis de sangre en el contexto de la inmunoterapia. Comencemos.

Arthur Brodsky, PhD: Es una alegría recibirla. Antes de comenzar, debo informar a los espectadores que el seminario web de hoy cuenta con transcripción automática y subtítulos, que podrán encontrar en la parte inferior derecha de la ventana de Zoom, donde consta «CC». Allí también pueden cambiar las opciones de configuración, si necesitan cambiar el tamaño o cualquier otra cosa. Comencemos por precisar de qué estamos hablando. ¿Qué son los análisis de sangre, también conocidos como biopsias líquidas, y qué tipo de cosas importantes de la sangre queremos medir en relación con el cáncer y el sistema inmunitario?

Dra. Elsa Anagnostou, PhD: El perfil molecular de los líquidos corporales, uno de los cuales es la sangre, ha cobrado fuerza recientemente. Estos métodos se denominan, de forma colectiva, biopsias líquidas. En su mayor parte, las biopsias líquidas para el cáncer se dividen en tres categorías principales en función del origen del material derivado del tumor: el ADN tumoral circulante, las células tumorales circulantes y los exosomas derivados de tumores. Profundicemos un poco más.

Los tumores desprenden de forma sistemática células enteras intactas denominadas células tumorales circulantes o CTC, pequeños paquetes que contienen material tumoral, denominados exosomas, y ADN libre circulante; todo esto va al torrente sanguíneo, que puede someterse a una «biopsia» a través de una biopsia líquida, a diferencia de una biopsia de tejidos tradicional. Esta biopsia líquida se puede analizar para obtener información valiosa, como cambios en el material genético asociado con el cáncer del paciente.

Ya específicamente en relación con la inmunoterapia, al activarse el sistema inmunitario de la persona para combatir las células cancerosas, las concentraciones de tipos específicos de células inmunitarias en la sangre cambian, lo que puede ser reflejo de una respuesta inmunitaria antitumoral eficaz. Por ejemplo, el cociente neutrófilos/linfocitos ha despertado cierto interés como biomarcador para la inmunoterapia. Puede calcularse fácilmente a partir de un hemograma completo estándar mediante una extracción de sangre normal. Sin embargo, estos métodos que involucran los tipos de células inmunitarias no han sido corroborados por un gran conjunto de datos y queda mucho por hacer para demostrar su utilidad clínica.

Más recientemente, el concepto de biopsias líquidas casi se ha convertido en sinónimo de análisis del ADN tumoral circulante. Y ese es el tema central de nuestra presentación de hoy. Voy a comenzar por definir el ADN circulante. El ADN libre circulante o ADNlc se libera en el torrente sanguíneo a partir de las células que mueren.  Un pequeño porcentaje de estos fragmentos de ADN libre circulante deriva de tumores, por lo que se lo denomina ADN tumoral circulante, o ADNtc, y puede extraerse de la sangre, amplificarse, secuenciarse y someterse a un análisis bioinformático y, finalmente, investigarse para detectar cambios en la secuencia o estructura del ADN conocidos como mutaciones.

Dr. Arthur Brodsky, Ph. D.: Comprendo. Entonces, como mencionó, toda esta información puede decirles a los médicos mucho sobre el cáncer de una persona y sus mutaciones, lo que, de alguna manera, puede arrojar luz sobre la identidad del tumor, por así decirlo. Antes, como usted comentó, los médicos tenían que tomar muestras directamente de los tumores físicos para obtener esta información genómica. Entonces, ¿cuáles son las posibles ventajas de hacer esto, de obtener esta información con una simple extracción de sangre?

Dra. Elsa Anagnostou, Ph. D.: Comencemos por la historia de las biopsias líquidas y su uso actual en la atención oncológica clínica. Las biopsias líquidas se comenzaron a usar como un método complementario a las biopsias de tejidos en pacientes con cáncer. Ahora, en la práctica clínica, se utilizan para determinar si los pacientes con cáncer en estadio avanzado pueden ser candidatos a tratamientos dirigidos. Y, de hecho, ya hay biopsias líquidas aprobadas por la FDA que se utilizan para detectar anomalías genéticas en el ADN tumoral circulante para múltiples tipos de cáncer. Como dijimos, Arthur, si bien las pruebas genéticas de las biopsias de tejidos siguen siendo el método de referencia, las biopsias líquidas se obtienen fácilmente con una simple extracción de sangre y, por lo general, el tiempo de obtención de los resultados es más rápido. Y, aunque las biopsias líquidas no siempre sean tan exhaustivas como las pruebas de tejidos, consiguen captar adecuadamente la huella genética, por así decirlo, de los cánceres, especialmente en los estadios tardíos.

Por lo tanto, las biopsias líquidas representan, en realidad, un paso importante porque son menos invasivas, su costo suele ser más bajo que el del análisis de tejidos y, lo que es más importante, brindan información en tiempo real sobre el estado del tumor, sobre el estado del cáncer. Además, en comparación con lo que llamo instantáneas de tejido, las biopsias líquidas posibilitan un control mínimamente invasivo de la respuesta al tratamiento, así como una representación más precisa de la heterogeneidad de los tumores y los cambios biológicos del cáncer durante el tratamiento, así como bajo la presión selectiva de cualquier tipo de opción terapéutica. Por supuesto, con las recientes mejoras en la tecnología y el desarrollo de métodos de secuenciación ultrasensibles de nueva generación que aceleran el tiempo de obtención de resultados, el uso de las biopsias líquidas se ha extendido y la sensación general es que podrían superar las limitaciones de las biopsias de tejidos tradicionales.

Reitero que la ventaja importante aquí es que las biopsias líquidas pueden repetirse varias veces. Esto permite, a lo largo del tiempo, durante el tratamiento, controlar mejor la respuesta del cáncer o detectar alteraciones adicionales vinculadas a la resistencia al tratamiento. Y lo que es más importante, hemos visto esto en el contexto tanto del tratamiento dirigido como de la inmunoterapia. En la gran mayoría de los casos, la aparición de mutaciones o mecanismos de resistencia se detecta, por lo menos, meses antes de que veamos cambios considerables en los diagnósticos por técnicas de imagen. Ahora hay un sinnúmero de estudios de investigación que corroboran la utilidad clínica de las biopsias líquidas en casi todos los estadios del tratamiento de los pacientes con cáncer, incluido el diagnóstico, la detección de enfermedad residual, el seguimiento de la respuesta y la identificación de resistencias.

Arthur Brodsky, Ph. D.: Es genial escuchar esto y parece las ventajas no son solo para los médicos, sino también para los pacientes. Es favorable para todas las partes. Antes de continuar, usted mencionó la heterogeneidad de los tumores y me preguntaba si podríamos volver un segundo, si no le molesta, tan solo para explicarle a nuestros espectadores lo que quiere decir con eso.

Dra. Elsa Anagnostou, Ph. D.: Sí, por supuesto. A veces, cuando obtenemos una biopsia de tejido, está sujeta a un sesgo de muestreo, ya que analizamos una parte muy pequeña del tumor y estamos tomando una decisión terapéutica basada en el análisis molecular de esa pequeña parte del tumor, que puede no ser representativa de todo el tumor. La ventaja de utilizar métodos que analizan la sangre está en que la sangre es el depósito o reservorio donde las células tumorales de múltiples sitios pueden desprender ADN. Luego, mediante el análisis del ADN tumoral identificado en la circulación, es posible captar lo que llamamos heterogeneidad del tumor, es decir, diferentes partes del tumor con perfiles moleculares que no son exactamente idénticos.

Arthur Brodsky, Ph. D.: Excelente, gracias. Entonces, ya enfocados en la inmunoterapia, ¿cuáles podrían ser algunas de las ventajas de estas biopsias líquidas, los análisis de sangre?

Dra. Elsa Anagnostou, Ph. D.: Como dije, las biopsias líquidas proporcionan una forma menos invasiva de hacer un seguimiento del estado del cáncer. De hecho, hay mucho entusiasmo en el campo de la inmunoterapia porque, a diferencia de las biopsias tradicionales, que, una vez más, brindan una instantánea de las características del tumor, las biopsias líquidas pueden generar una imagen más completa del cáncer de pulmón, como expliqué recién. Quisiera destacar lo siguiente: la inmunoterapia plantea un desafío al concepto muy arraigado de evaluar la respuesta clínica mediante radiografías. Las pruebas de diagnóstico por imágenes convencionales, como la tomografía, y los criterios de evaluación de la respuesta mediante técnicas de imagen pueden subestimar las ventajas de la inmunoterapia, y el momento y los patrones de respuesta únicos de la inmunoterapia.

Además, si observamos el panorama actual de los ensayos clínicos de inmunoterapia (la Iniciativa iAtlas del CRI es una plataforma fantástica para visualizar los ensayos clínicos de inmunooncología) es bastante obvio que estamos acercándonos a la saturación de ensayos, con miles de ellos. Y eso realmente pone de manifiesto la necesidad no cubierta, urgente, diría yo, de contar con biomarcadores moleculares en tiempo real como orientación para el tratamiento. Las biopsias líquidas son una herramienta novedosa y muy potente que sirve como guía entre los tratamientos y los ensayos clínicos disponibles en el área de la inmunooncología.

Ahora, por supuesto, existe un conjunto de datos cada vez mayor que corrobora, una vez más, la utilidad clínica del ADNtc, ahora en el contexto de la inmunoterapia. Nosotros y otros hemos observado patrones inconfundibles de cambios dinámicos del ADNtc durante el tratamiento que, en definitiva, reflejan el resultado clínico. O sea, los individuos que presentan una disminución o eliminación significativa del ADN tumoral circulante tienden a obtener mejoras clínicas a largo plazo con la inmunoterapia, pero en los individuos que no responden al tratamiento, es decir, que presentan resistencia primaria, las fluctuaciones de las concentraciones de ADNtc son limitadas o muestran un aumento después del inicio del tratamiento.

Dr. Arthur Brodsky, Ph. D.: ¡Caramba! Ya que hablamos de ensayos clínicos, ahora mismo, usted está dirigiendo un ensayo del Cancer Research Institute en el que se está determinando si estos análisis de sangre podrían permitir una detección más rápida de las respuestas a la inmunoterapia en los pacientes en comparación con las exploraciones de imagen tradicionales, las tomografías que mencionó. Específicamente, está midiendo el ADN circulante de pacientes que tienen cáncer de pulmón metastásico que expresa o que tiene altas concentraciones del marcador PD-L1, que es el blanco de gran parte de la inmunoterapia de puntos de control. Entonces, en este contexto, ¿por qué sería útil detectar antes estas respuestas a la inmunoterapia en estos pacientes?

Dra. Elsa Anagnostou, Ph. D.: Este es un aspecto muy importante. Me gustaría agregar aquí que las biopsias líquidas detectan antes el resultado clínico y la respuesta a la resistencia primaria a la inmunoterapia, como usted dijo, pero también de una manera más precisa, en comparación con las pruebas de diagnóstico por imagen. Y eso, insisto, es extremadamente importante. Tenemos una cantidad cada vez mayor de estudios que indican que los análisis de sangre pueden cambiar la forma en que se tratará a los pacientes con cáncer porque ayudan a evaluar las respuestas al tratamiento de manera más rápida y precisa, así como a evitar una toxicidad innecesaria y un tratamiento que puede llegar a ser ineficaz.

Como mencioné antes, evaluar con exactitud quién puede beneficiarse de la inmunoterapia mediante pruebas de diagnóstico por imagen es un desafío, ya que el cambio que vemos en el tamaño del tumor en las imágenes puede no reflejar el efecto anticanceroso debido a la inmunoterapia. Por lo tanto, realmente necesitamos biomarcadores objetivos que reflejen con precisión la carga tumoral para informarnos si un paciente está respondiendo al tratamiento.

Una vez más, esto es muy importante, porque genera una oportunidad de margen terapéutico, en la cual los cambios en las biopsias líquidas pueden permitir la rápida identificación de los pacientes con resistencia primaria y derivarlos a otro tratamiento que puede ser más eficaz. También es fundamental para evitar la toxicidad, así como desde el punto de vista de la rentabilidad.

Imagínese que los oncólogos podrían disponer de un medio más confiable, menos costoso e invasivo para ayudarles a identificar de manera confiable, en una fase mucho más temprana del curso de la enfermedad del paciente, si el tratamiento con inmunoterapia es eficaz, o si otra intervención u opción terapéutica puede ofrecer una alternativa mejor. De modo que, con el apoyo del Cancer Research Institute, incorporamos las biopsias líquidas en un ensayo clínico para pacientes con cáncer de pulmón que reciben inmunoterapia.

Este ensayo se lleva a cabo, principalmente, a través de la red canadiense CCGT (Canadian Cancer Trials Group: Grupo de Ensayos de Cáncer de Canadá) y, en él, los cambios del ADNtc se usan para determinar la respuesta de este, la que denominamos respuesta molecular, e identificar a los pacientes que pueden continuar con un tratamiento eficaz o pasar a otro tipo de tratamiento. En concreto, nos preguntamos qué pacientes con cáncer de pulmón en estadio avanzado con resultado positivo a PD-L1 que no han recibido tratamiento previo, como mencionó usted, Arthur, pueden recibir tratamiento con pembrolizumab solo o comenzar un tratamiento intensificado, como pembrolizumab y quimioterapia.

En general, ese modelo de ensayo clínico permite identificar rápidamente a los pacientes que tienen menos probabilidades de responder favorablemente al tratamiento, que entonces pueden recibir tratamientos posiblemente más eficaces. E, insisto: se puede evitar la toxicidad relacionada con el tratamiento y la toxicidad financiera.

Dr. Arthur Brodsky, Ph. D.: Solo una consulta rápida, porque usted mencionó algo al principio y quiero asegurarme de que a nuestros espectadores les haya quedado claro, eso de que las imágenes no siempre son un reflejo exacto. En la imagen se ve si el tumor se agranda o se achica, pero a veces, creo que es a esto a lo que se refería, solo quiero confirmar que se refiere al fenómeno de la pseudoprogresión, en el que, a veces, incluso cuando la inmunoterapia está dando resultado y está estimulando al sistema inmunitario, a veces puede agrandar el tumor al principio, porque se hincha.

Y antes, hace años, llevaba un tiempo, supongo, darse cuenta de que ese crecimiento no significa que el tratamiento no funciona. Entonces, ese podría ser otro caso en el que ustedes, los médicos, pensaran que un tratamiento no estaba dando resultado y, en consecuencia, someterían a los pacientes a otro tratamiento, cuando en realidad sí lo estaba. ¿A eso se refiere?

Dra. Elsa Anagnostou, Ph. D.: Correcto. Y creo que la pseudoprogresión es el grado máximo de lo malas que son las imágenes para determinar la respuesta al tratamiento. Entonces, es correcto, como usted explicaba, pero si bien este fenómeno está bien descrito principalmente para el melanoma, no lo vemos en todos los tipos de tumores. Es relativamente poco común en el cáncer de pulmón, donde lo que se observa en las imágenes es el efecto llamarada.

De hecho, esto no se debe al avance y diseminación del tumor, sino al gran reclutamiento de células buenas, los soldados del sistema inmunitario que llegan al lugar donde está el tumor y, de hecho, hacen lo que deben hacer, que es destruir las células cancerosas. O sea, este es un campo susceptible de error para demostrar la utilidad clínica de las biopsias líquidas.

Ahora, también quiero destacar que, en general, las técnicas de imagen no son confiables en el contexto de la inmunoterapia. En su mayor parte, lo vemos en pacientes que tienen una enfermedad estable frente al tratamiento. Al observar en estos pacientes las biopsias líquidas y las tendencias de las mutaciones a lo largo del tiempo, se los puede clasificar en pacientes que presentan remisión molecular y pacientes que no la presentan, lo que refleja su resultado clínico a largo plazo y, en base a las técnicas de imagen se los agruparía como pacientes con enfermedad estable.

Dr. Arthur Brodsky, Ph. D.: Entiendo. Así que ahora me quedo con… me voy a centrar en el ensayo del CRI que dirige ahora. ¿Qué marcadores de ADNtc específicos mide y rastrea en este estudio? Y, ¿cómo sabe que son de cáncer? Porque, como mencionó anteriormente, en la sangre hay todo tipo de ADN. Y también, después de explicar qué son estos marcadores, ¿qué constituye exactamente una respuesta en lo que respecta a influir en las decisiones clínicas que tomarían los médicos?

Dra. Elsa Anagnostou, Ph. D.: Bueno, en este ensayo clínico basado en ADNtc, estamos haciendo un seguimiento de los niveles de ADN tumoral circulante mutado como indicador de la carga tumoral. O sea, estamos haciendo el seguimiento de mutaciones y niveles de mutaciones. En la primera etapa del ensayo determinaremos si el análisis de sangre en busca de evidencia de ADN tumoral puede precisar mejor que las técnicas de imagen para qué pacientes representará una ventaja, en relación con lo que comentábamos recién sobre lo malas que son las imágenes para evaluar la respuesta al tratamiento.

Y, en la segunda etapa, examinaremos de forma prospectiva si estos patrones pueden orientar de manera eficaz el tratamiento para los pacientes con cáncer de pulmón. Y en el análisis de ADNtc de la segunda etapa, de nuevo, los niveles de mutaciones y las evaluaciones de la respuesta molecular basadas en los niveles de mutaciones se utilizarán para determinar si un paciente debe recibir solo inmunoterapia o si pasamos a inmunoterapia y quimioterapia.

Usted plantea una pregunta muy importante sobre cómo, bueno, en realidad, varias preguntas importantes, para empezar, sobre el origen de las variantes. Entonces, en realidad, veamos cómo sabemos cuál es el origen de las mutaciones detectadas en las biopsias líquidas. En otras palabras, ¿todo lo detectado y registrado por la aplicación de secuenciación de nueva generación en plasma se deriva de tumores? ¿Proviene del tumor?

Debemos recordar que la mayor parte del ADN libre circulante en el plasma lo liberan los glóbulos sanguíneos, no las células tumorales. Por lo tanto, cualquier método de secuenciación de nueva generación en sangre puede detectar mutaciones que provienen de glóbulos sanguíneos, un fenómeno que denominamos hematopoyesis clonal. Por lo que, esas mutaciones pueden clasificarse erróneamente como mutaciones tumorales específicas.

Para superar este problema y para determinar los orígenes de las mutaciones y el ADN libre circulante, debería secuenciarse tanto el ADN libre circulante en el plasma como el de los glóbulos sanguíneos, el ADN de los glóbulos blancos, del mismo individuo y de la misma extracción de sangre. Y eso es exactamente lo que estamos haciendo en el ensayo de ADNtc que comentamos.

Luego, por supuesto, viene la pregunta muy importante que hizo, la pregunta del millón, que es, ¿cuál es la respuesta molecular? Se ha demostrado de manera bastante sistemática que una disminución o eliminación significativa del ADNtc predice la respuesta a la inmunoterapia, especialmente en el cáncer de pulmón. Un concepto que quiero señalar, sobre el que podremos estar de acuerdo, es que no se trata de una única respuesta molecular, sino de la progresión molecular, donde no hay ningún cambio o, en realidad, hay un aumento de los niveles de ADNtc.

Un abordaje sería seleccionar a estos pacientes de alto riesgo que no eliminan el ADNtc o que no disminuye, e intervenir. Por ejemplo, la falta de respuesta a la inmunoterapia con un único agente en las etapas tempranas puede justificar la adición de quimioterapia, como en nuestro ensayo, o un segundo inhibidor de puntos de control inmunitario. Quisiera aprovechar esta oportunidad y destacar una iniciativa importante que se centra en responder, precisamente, a estas preguntas: el origen de las mutaciones, qué es una respuesta del ADNtc, cuál es la utilidad clínica de la dinámica del ADNtc como biomarcador predictivo del cáncer.

Por eso, Friends of Cancer Research ha lanzado el proyecto ctMoniTR, que es un esfuerzo por agrupar cohortes publicadas y no publicadas con mediciones de ADNtc en serie, para comprender la utilidad clínica del ADNtc en el contexto de la inmunoterapia y otros tratamientos del cáncer. Y habrá más información sobre este tema.

Dr. Arthur Brodsky, Ph. D.: Entiendo. Antes de continuar, quisiera informar a los espectadores que pueden enviar preguntas mediante el chat o la opción preguntas y respuestas que se encuentra en la parte inferior de la pantalla. Pasemos ahora a la participación, la educación y la autonomía del paciente vinculadas a este método.

¿Qué más aprenden los pacientes y los médicos de estos análisis de sangre, de este ensayo y en general? Y lo que es más importante, ¿cómo comunican los médicos esta información al paciente? ¿Y qué información se da, de hecho, al paciente?

Dra. Elsa Anagnostou, Ph. D.: Es mucha la información que puede obtenerse a partir de las biopsias líquidas y, en términos generales, sobre el ADN tumoral circulante, y que tiene que ver con las mutaciones tumorales, la cantidad de mutaciones determinadas y las alteraciones específicas que podrían servir de blancos y aprovecharse para el tratamiento. Y los médicos comunican todo esto a los pacientes. Además de este tipo de perfil molecular previo al tratamiento, los cambios de estas características en el ADNtc también pueden ser muy útiles para el paciente y el médico responsable, y servir de orientación entre las diferentes opciones de tratamiento.

Quiero destacar la importancia, creo que usted lo mencionó, la importancia de interpretar cuidadosamente los resultados de las biopsias líquidas y luego comunicarlos de manera comprensible al paciente. Hablamos sobre los desafíos relacionados con la detección de mutaciones que no se originan en células tumorales, pero que se encuentran en el plasma. Esto es muy importante y debe quedar claro. Y distinguir estas mutaciones en el ADN derivado del cáncer del ADN mutado transportado por glóbulos sanguíneos no cancerosos, es un algo que recién…

Arthur Brodsky, Ph. D.: Solo una aclaración: estas mutaciones de los glóbulos sanguíneos son una parte normal del desarrollo de las células inmunitarias, ¿correcto?

Dra. Elsa Anagnostou, Ph. D.: Eso es lo normal en el contexto del envejecimiento. A medida que envejecemos, tendemos a acumular esas mutaciones en los glóbulos sanguíneos. Resulta complicado para los pacientes con cáncer, especialmente si recibieron radioterapia o quimioterapia, porque estos métodos, de hecho, pueden estimular el desarrollo de lo que llamamos mutación de la hematopoyesis clonal.

De modo que es un problema real comprender el origen de lo que estamos viendo en un informe de secuenciación de nueva generación de biopsia líquida. Es un gran desafío. Como podrá imaginarse, estas mutaciones derivadas de la sangre pueden dificultar la determinación de la respuesta molecular a partir del ADNtc. Entonces, si no se hace el seguimiento de las variantes correctas, las mutaciones correctas, es posible que no se determine correctamente si el paciente presenta una remisión molecular.

Otro factor que se debe tener en cuenta y comunicar al paciente es el significado de un resultado negativo en la biopsia líquida. ¿Qué significa realmente? Una biopsia líquida con resultado negativo, y para que quede claro a qué me estoy refiriendo, significa que no se detectaron mutaciones en el análisis de biopsia líquida. Debe interpretarse en relación con la sensibilidad del análisis utilizado y el tipo de cáncer del paciente y el estadio de ese cáncer. Sabemos que algunos cánceres, por ejemplo, desprenden más que otros. Y, por cierto, hay un aumento gradual de los niveles de ADNtc en los estadios más avanzados. O sea que un resultado negativo en la biopsia líquida no demuestra que no haya ADN tumoral circulante. En realidad, lo que nos dice es lo siguiente: el ADNtc es indetectable con un análisis en particular, en un individuo en particular, en un momento y punto particulares en la evolución de su enfermedad y plan de tratamiento.

Y no estoy exagerando cuando destaco la importancia de lo que usted dijo sobre la interpretación y comunicación cuidadosas de los resultados de la biopsia líquida, lo que también pueden hacer los comités de tumores moleculares. Los comités de tumores aprovechan la experiencia interdisciplinaria clínica y en genómica del cáncer para examinar efectivamente la secuenciación de nueva generación del ADN.

Yo dirijo una de estas iniciativas en el Johns Hopkins. Y hay muchas otras instituciones que han implementado estos abordajes en sus procesos de trabajo clínicos. Por lo tanto, la formación continua de la comunidad médica, de nuestros pacientes y sus defensores es fundamental.

Dr. Arthur Brodsky, Ph. D.: Entiendo. Usted lo mencionó brevemente, pero la mayor parte del tiempo nos referimos a pacientes que ya recibieron tratamiento y a intentar detectar respuestas, o su ausencia después del tratamiento. Pero ¿se pueden usar de manera anticipada para, de alguna manera, orientar el tratamiento, como mencionó de pasada? ¿Podrían servir para identificar biomarcadores genómicos para luego orientar el tratamiento?

Supongo que estoy pensando específicamente en los biomarcadores genómicos ya aprobados por la FDA, como la inestabilidad microsatelital alta, también conocida como IMS-A, o la alta carga mutacional del tumor, la CMT alta. ¿Podrían estos análisis de sangre identificar biomarcadores que indiquen si un paciente va a responder o tiene más posibilidades de responder a la inmunoterapia?

Dra. Elsa Anagnostou, Ph. D.: Por supuesto. Todavía no tenemos una indicación aprobada por la FDA. Una vez más, las indicaciones aprobadas para la biopsia líquida hasta ahora son el genotipado en plasma, la orientación de tratamientos dirigidos. Pero en el contexto de la inmunoterapia, las biopsias líquidas pueden ser esclarecedoras para determinar la carga mutacional del tumor y el estado microsatelital.

Estas características, como usted dijo, están vinculadas con las respuestas al bloqueo de los puntos de control. Bien. Hablemos un poco sobre qué es la carga mutacional del tumor, o CMT, y la inestabilidad microsatelital, para dar un poco de contexto. La carga mutacional del tumor es una medida de la cantidad de mutaciones que contienen las células tumorales. De alguna manera, es una medida de cuán extraño es el tumor para el sistema inmunitario. Se la considera un biomarcador novedoso de la respuesta a la inmunoterapia.

Sin embargo, el sesgo de muestreo que mencionamos anteriormente puede dificultar la interpretación de la evaluación y los valores de la carga mutacional del tumor. Múltiples estudios han demostrado que la carga mutacional del tumor determinada por el análisis de tejidos es un biomarcador imperfecto de la respuesta a la inmunoterapia, ya que hay tumores de pacientes con una alta carga mutacional que no responden al tratamiento. Y hay algunos tumores de pacientes con baja carga mutacional que, en realidad, se benefician de la inmunoterapia.

Por tanto, como biomarcador tisular, de hecho, no es perfecto. Puede obtenerse a partir de un análisis de sangre, pero esto también conlleva sus propios desafíos. Una de las causas de una carga mutacional del tumor extremadamente alta es una enfermedad genética que predisponga a una alta frecuencia de mutación, debido a defectos en los mecanismos de reparación del ADN. Esto es lo que denominamos inestabilidad microsatelital.

Los pacientes que tienen alta inestabilidad microsatelital responden a la inmunoterapia, ya que estos cánceres contienen una gran cantidad de mutaciones que codifican proteínas alteradas extrañas, o sea, proteínas que las células del sistema inmunitario pueden reconocer y eliminar fácilmente. Como dije, la carga mutacional del tumor y la inestabilidad microsatelital pueden determinarse a partir de biopsias líquidas según la serie de pruebas analíticas que se utilicen.

Y la carga mutacional del tumor en sangre está surgiendo como un biomarcador de la respuesta a la inmunoterapia. No obstante, hay problemas vinculados a la reproducibilidad, la normalización del ensayo de secuenciación de nueva generación utilizado y a los umbrales para determinar qué es una CMT alta o una CMT baja. Sin duda se necesitan más estudios prospectivos antes de la implementación clínica de la carga mutacional del tumor en sangre.

Una vez más, insisto en lo que dije al principio: estos son biomarcadores de la sangre que pueden ser muy esclarecedores, pero siguen siendo un tipo de biomarcadores que nos dan una instantánea. Y es muy valioso hacer un seguimiento de la evolución del cáncer durante el tratamiento. Por lo tanto, es una gran ventaja estudiar las mediciones dinámicas de las características del ADNtc mediante biopsias líquidas con toma de muestras longitudinales.

Arthur Brodsky, Ph. D.: Y tener una película de esto, en lugar de la instantánea que mencionó anteriormente. De hecho, tenemos una pregunta del público que encaja muy bien aquí.  Si alguien no está participando en un ensayo clínico que involucre estos análisis de sangre, ¿los pacientes pueden solicitar a sus equipos de atención médica que se los realicen?

Dra. Elsa Anagnostou, Ph. D.: Es una excelente pregunta. Y también tiene que ver con si se reembolsa el costo de estos análisis por seguimiento de la enfermedad, lo que, por el momento, no ocurre. La indicación aprobada por la FDA para análisis de sangre es como método para identificar mutaciones que puedan servir de blancos para guiar los tratamientos dirigidos.

Entonces, ¿es posible hacer biopsias líquidas durante el tratamiento? Por supuesto. En algunas instituciones, depende del estilo; algunas lo hacen. Pero existen salvedades en cuanto al reembolso de estos análisis. Y luego, volviendo a lo que decíamos antes, en esta disciplina, no sabemos a ciencia cierta lo que significa una respuesta de ADNtc.

Supongamos que obtenemos estas mediciones en serie, hasta el momento no hay consenso. Si bien tenemos ideas excelentes y creemos saber qué significa una respuesta molecular, todavía no hay consenso en cuanto a cómo utilizar las biopsias líquidas en serie para tomar decisiones terapéuticas. Pronto lo vamos a alcanzar. Y, sin duda, con más ensayos clínicos como el que estamos haciendo, mientras hablamos, se generan estos datos.

Arthur Brodsky, Ph. D.: Es una muy buena noticia. Entonces, pensando más a largo plazo, ¿podrían los análisis de sangre permitirnos detectar el cáncer en sus estadios más tempranos, cuando es más tratable? Y, ¿cuál es la situación actual?

Dra. Elsa Anagnostou, Ph. D.: Por supuesto. Sin duda, las biopsias líquidas tienen aplicaciones probables en la detección temprana del cáncer, ya sea de forma independiente o en combinación con técnicas de imagen y otros analitos. La detección mediante biopsia líquida es un área de investigación muy activa. En realidad, hay mucha expectativa sobre el uso de biopsias líquidas en todo el espectro para la prevención y detección temprana del cáncer.

Como podrá imaginarse, una estrategia para esto es, por ejemplo, en el paradigma de detección del cáncer de pulmón, la combinación de biopsias líquidas con pruebas de diagnóstico por técnicas de imagen u otros analitos para someter a un cribado a las personas con alto riesgo de cáncer de pulmón. Hay desafíos y creo que deberíamos dedicar unos minutos para hablar sobre ellos. Es necesario conocer los desafíos relacionados con el volumen tumoral más pequeño en los primeros estadios, que requiere ensayos ultrasensibles. Como comentamos anteriormente, el ADN libre circulante es una mezcla de fragmentos de ADN de diferentes fuentes, de los cuales los relacionados con el cáncer representan una fracción muy pequeña.

De modo que los niveles de estas moléculas, que son como una aguja en un pajar, pueden ser inferiores al nivel de detección de los ensayos de biopsia líquida actuales. Hay varios abordajes muy prometedores y avances importantes que, de hecho, corroboran la posible utilidad de las biopsias líquidas en las estrategias de detección e interceptación tempranas.

En estos estudios se ha empleado el aprendizaje automático, que consiste en algoritmos que aprenden a identificar patrones en los datos masivos o big data. Mediante estos mecanismos o estos algoritmos se analizan las características genéticas y epigenéticas y, en última instancia, se predice un estado con cáncer o sin cáncer. Como mencioné antes, también se han informado métodos prometedores que combinan análisis de sangre para múltiples tipos de cáncer y técnicas de imagen. En cuanto a esto, debo decir que, como disciplina, necesitamos realizar más ensayos clínicos prospectivos para demostrar que tales estrategias mejoran los resultados.

Dr. Arthur Brodsky, Ph. D.: Es estupendo escuchar esto. En ese sentido, creo que está llegando a un punto culminante del tema, pero esperaba que ahora pudiera, quizás, dejarnos su visión y sus expectativas en cuanto la dirección que podrían tomar, en el futuro próximo, la ciencia y la tecnología de los análisis de sangre en inmunoterapia.

Dra. Elsa Anagnostou, Ph. D.: Por supuesto. Quiero destacar que probablemente estemos llegando a una meseta en la sensibilidad de los métodos de biopsia líquida enfocados en mutaciones, del mismo modo que nuestro método tradicional de hacer un seguimiento de las mutaciones y sus niveles a lo largo del tiempo. Entonces, como explicamos al principio, hay análisis de sangre que incluyen otros elementos además del ADNtc que son prometedores, como las células tumorales circulantes, los tipos de células inmunitarias y las citocinas proinflamatorias, como la interleucina-6, por ejemplo. Estos pueden aportar información como analitos individuales o combinados con ADNtc.

Las células tumorales circulantes son prometedoras y, sin duda, la presencia de células tumorales circulantes identifica a las personas con mayor riesgo de padecer cáncer con metástasis, pero estos biomarcadores concretos, por así decirlo, no están validados de manera prospectiva. Por lo tanto, no podemos sacar conclusiones definitivas. Hay estudios que se centran en la expresión de PD-L1, en células tumorales circulantes, o PD-L1 soluble, como alternativa al PD-L1 tisular que usted mencionó al principio.

Sin embargo, nuevamente, los hallazgos son contradictorios y estos métodos no nos permiten llegar a una conclusión definitiva. Quisiera terminar con consideraciones sobre el valioso mundo de los análisis de ADN libre circulante de próxima generación. Esto es algo que nos apasiona a todos y es muy, pero muy prometedor.  Ahora estamos viendo una cantidad creciente de iniciativas que analizan características adicionales de mutaciones transmitidas por el ADN libre circulante y los niveles de mutación. Estas tienen que ver con el tamaño de los fragmentos de ADN, diferentes patrones en los fragmentos de ADN mutado, las señales epigenéticas. Todas estas iniciativas se integran mediante aprendizaje automático, como mencioné antes, para potenciar la sensibilidad de las biopsias líquidas tradicionales sobre mutaciones oncoiniciadoras.

También estamos viendo el surgimiento de técnicas que se centran en los patrones de metilación del plasma, dadas las diferencias en los perfiles de metilación del tumor y del tejido normal. Y, si bien estas iniciativas no están listas para un uso clínico amplio, los avances han sido notables. Además, estoy segura de que cualquier obstáculo técnico o práctico puede abordarse, una vez más, con las iniciativas de investigación colaborativa y los ensayos clínicos prospectivos de intervención que están en curso.

Voy a terminar por aquí. Como investigadora del cáncer dedicada a la investigación de transferencia, estoy realmente fascinada por la riqueza y la profundidad de los análisis de sangre que realmente nos dan esperanza para una inmunooncología de precisión y, de forma más general, una medicina personalizada de precisión.

Arthur Brodsky, Ph. D.: Creo que es una buena idea para cerrar. Muchas gracias por compartir su tiempo y experiencia con nosotros hoy, Dra. Anagnostou. En cuanto a nuestros espectadores, si desean acceder a más seminarios web y recursos adicionales que tenemos para pacientes y cuidadores como parte de la respuesta del CRI a los programas educativos sobre el cáncer, les recomendamos que visiten nuestro sitio web cancerresearch.org/patients.

Allí pueden leer y ver historias que compartieron otras personas que recibieron tratamientos de inmunoterapia para muy diversos tipos de cáncer. Pueden revisar nuestra biblioteca completa de seminarios web anteriores y el contenido de la serie de conferencias para pacientes de inmunoterapia entre los principales especialistas en inmunoterapia del mundo. También pueden acceder a información sobre otros recursos que incluyen tratamiento, apoyo emocional y ayuda financiera. Finalmente, pueden recibir ayuda para encontrar un ensayo de inmunoterapia que pueda ser adecuado para ustedes.

Quisiera agradecer una última vez a nuestros patrocinadores Bristol-Myers Squibb y Alkermes por hacer posible esta serie de seminarios web. Gracias también por su atención. Espero que nuestro seminario web les haya resultado muy interesante, informativo y educativo. Asimismo, recuerden que se pueden ver este y todos nuestros demás seminarios web en cancerresearch.org/webinars para obtener más información sobre las opciones de inmunoterapia y varios tipos de cáncer.

Para terminar, Dra. Anagnostou, muchas gracias nuevamente por ayudarnos a poner de relieve cómo estos análisis de sangre podrían mejorar la inmunoterapia contra el cáncer, así como el increíble trabajo que está haciendo para ayudar a los pacientes. ¡Le deseamos mucho éxito!

Dra. Elsa Anagnostou, Ph. D.: Gracias. Y gracias nuevamente al Cancer Research Institute que apoya todas estas importantes iniciativas.

Arthur Brodsky, Ph. D.: Gracias. Hasta la próxima.

Dra. Elsa Anagnostou, Ph. D.: Adiós.